1) Methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin (MVAC): 1985년 Sternberg 등은 전이성 요로상피방광암 환자에게 Methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin (MVAC) 병합항암화학요법을 적용하여 그 반응률이 75%에 이른다는 초기 연구 결과를 보고하였다[5]. 이후 추가연구에서 약 38%의 환자에서 완전 관해를 이뤘으며 완전 관해를 이룬 환자의 중간 생존값은 38개월을 넘긴다고 보고하였다[6]. Loehrer 등에 의한 진행성 요로상피방광암 환자 269명을 대상으로 한 무작위 비교연구에서 Methotrexate/vinblastine/doxorubicin/cisplatin (MVAC)의 병합화학항암요법은 cisplatin을 단독으로 사용한 군에 비해 반응률에 있어 통계학적으로 우위를 보였다(39% vs. 12%; p<0.0001). 또한 무진행생존률(10.0 vs. 4.3months)과 전체생존률(12.5 vs. 8.2months)이 MVAC 병합항암화학요법군에서 의미 있게 높았다 [7]. 이후 Saxman 등에 의한 장기간 추적관찰에 대한 보고에서도 MVAC 병합항암화학요법군에서 그 효과가 cisplatin 단독군에 비해 오래 유지됨을 확인하였으나 6년 무병생존률이 단지 3.7% 그쳐 MVAC 병합항암화학요법도 그 효과를 오래 유지하는 것은 어렵다고 보고하였다[2]. 여러 연구를 통해 Methotrexate/vin-blastine/doxorubicin/cisplatin (MVAC) 병합항암화학요법은 수술적 치료가 불가능하거나 전이를 동반한 경우와 같은 진행성 요로상피방광암의 표준 병합항암화학요법으로 인정 받고 있다. 그러나 앞서 언급한 대로 장기 생존까지 그 효과를 유지하는 경우는 드물며 병합요법으로 인한 약물독성 발현의 위험성이 높은 것이 사실이다. MVAC 병합화학요법을 시행한 환자의 약 10%에서 호중구감소 패혈증이 발생하며 이로 인해 4%에 가까운 사망률을 보이고 있다[2,6,8]. MVAC 병합화학요법을 시행할 때는 병합요법으로 인한 부작용 발생을 면밀히 검토해야 하겠으며 반응이 좋은 경우에도 그 효과 지속여부에 대한 정기적인 추적검사가 반드시 필요하겠다.

2) Gemcitabine/Cisplatin: 여러 연구에서 요로상피암 환자를 대상으로 pyrimidine antimetabolite인 gemcitabine을 단독으로 사용하였을 경우에 그 전체 반응률이 24%에서 28%에 이른다고 보고하였다[9–12]. Lorusso 등은 수술이 불가능하거나 전이가 동반된 35명의 요로상피암 환자를 대상으로 gemcitabine 단독 항암화학요법의 효과와 안정성을 보고 하였는데 31명의 환자에게서 효과적 반응을 확인하였으며 4명에게서 완전 관해를 확인하였다고 보고하였다. 또한 약물 독성이 미미하여 cisplatin과 병합요법의 시행 가능성을 제시하였다[9]. 2000년에 발표된 대규모 다기관 무작위배정 연구에서 gemcitabine/cisplatin 병합항암화학요법은 기존의 MVAC 병합화학법과 비교해 전체생존률(hazards ratio [HR], 1.04; 95% confidence interval [CI], 0.82 to 1.32; P=0.75)은 비슷하였으며 전체반응률(GC, 49%; MVAC, 46%)과 진행까지의 시간(HR, 1.05; 95% CI, 0.85 to 1.30)에 있어서도 유의한 차이가 없었다. 그러나 MVAC 군에서 3, 4등급 호중구감소증(MVAC 82% vs GC 71%), 호중구감소 발열(MVAC 14% vs GC 2%), 그리고 호중구감소 패혈증(MVAC 12% vs GC 1%)이 유의하게 높은 빈도로 확인되었다. 이를 통해 저자들은 GC 병합요법이 MVAC 요법과 동등한 항암효과를 가지며 우월한 안정성을 가져 기존의 표준치료로서의 자리를 대신 할 수 있을 것으로 주장하였다[4]. 2005년에 발표한 장기간 추적관찰에 대한 보고에서 5년 추적 전체생존률은 GC 군과 MVAC 군 각각 13.0%와 15.3%로 통계학적인 차이가 없었다(p=0.53). 중간무진행생존은 각각 7.7개월(GC 군)과 8.3개월 그리고 무진행생존률에서도 각각 9.8% (MVAC 군)와 11.3% (MVAC 군)로 차이가 통계학적인 차이는 없었다(p=0.63) [13]. 위 연구를 근거로 여러 진행성 요로상피방광암에서 1차 표준치료로써의 역할을 인정받고 있다.

3) High-dose density MVAC: 요로상피방광암으로 병합항암화학요법을 받는 환자에게서 가장 흔하게 관찰되는 부작용은 골수기능 저하로 인해 유발되는 호중구감소증, 빈혈, 혈소판저하증 등이다. 골수기능 저하는 항암치료 스케쥴을 연기 시키거나 투여 용량의 감소를 유발시킨다. 이를 개선하기 위해 필요 시 골수기능촉진제를 투여하게 된다. Moore 등은 호중구감소증이나 혈소판감소증이 확인되어 사용하는 것이 아니라 정기적으로 골수기능촉진제를 투여하는 것은 항암제 치료 시 발생할 수 있는 골수기능저하의 발생 빈도를 감소시킨다고 하였다[14]. 263명의 요로상피암 환자를 대상으로 한 3상 다기관 무작위 연구에서 기존의 MVAC 병합항암화학요법에 비해 cisplatin의 투여 용량을 두 배 가량 높이고 골수기능촉진제를 정기적으로 투여하는 것이 치료 효과를 높일 수 있다고 하였다[15]. 고용량 MVAC 군에서 완전 관해률은 21% 기존 MVAC 군에서는 9%로 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.009). 5년 생존률은 고용량 MVAC 군과 기존 MVAC 군에서 각각 21.8%와 13.5% 였으나 중간 생존값이 각각 15.1개월과 14.9개월로 통계적인 차이는 없었다. 고용량 MVAC 군에서 백혈구감소증과 호중구 감소와 관련한 발열의 발생 빈도가 유의하게 낮았으며 항암치료 부작용과 관련한 사망률에는 차이가 없었다. MVAC 항암화학요법의 시행을 고려하는 환자에게 고용량 MVAC 병합항암화학요법도 우수한 대안이 될 수 있겠다.

4) Paclitaxel/Gemcitabine (PG): Microtubule stabilizing taxane인 paclitaxel은 대부분 신장을 통해 배출 되지 않기 때문에 신기능이 저하된 환자에게도 비교적 안전하게 사용할 수 있는 항암제이다. Roth 등은 1994년 발표한 2상 연구에서 paclitaxel의 단독항암치료제로써의 가치를 주장하였다. 연구에서 전체 반응률은 42% 완전 관해률은 27%로 우수한 치료 효과를 제시하였고 독성 분석을 통해서 기존의 항암치료에 비해 안전하다고 주장하였다. 위 연구를 시작으로 치료 성적의 향상을 위해 paclitaxel과 gemcitabine의 병합요법에 대한 연구가 활발히 이뤄졌다. Sternberg 등은 재발성 요로상피암의 치료에 있어 paclitaxel과 gemcitabine의 병합요법을 통해 비교적 안전하게 치료 효과를 얻고 그 효과를 지속 시킬 수 있다고 하였다[16]. 이후 여러 연구에서 전체 반응률은 44–69% 완전 관해률은 7–42% 그리고 중간 생존값은 9–15.8개월로 보고하여 PG 병합항암화학요법의 유용성을 지지하였다 [17–20].

5) Paclitaxel/Cisplatin/Gemcitabine (PCG): Robert 등은 신기능 감소가 있는 요로상피방광암 환자에게 paclitaxel 단독 항암화학요법이 기존의 cisplatin을 기반으로 하는 치료를 대체할 수 있는 효과적인 치료임을 보고하였다[21]. 스페인 요로생식계 암연구회는 paclitaxel, cisplatin, gemcitabine의 3가지 항암제는 서로 작용 기전이 다르고 약물 독성 크게 겹치지 않아 부작용의 발현 가능성을 낮추면서 치료효과를 극대화 할 수 있을 것이라고 보고하였다[22]. 연구에서 전체 반응률 77.6%, 완전 관해률 27.6%, 중간 생존값 15.6개월로 일반적으로 알려진 MVAC 병합요법에 비해 좋은 성적을 보여 세가지 약제의 병합항암화학요법은 요로상피암 환자의 치료에 충분히 적용 가능하다고 주장하였다[23]. 626명의 요로상피암 환자를 대상으로 한 무작위 다기관 3상 연구에서 paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) 병합항암화학요법에 대해 보고하였다[24]. PCG 병합항암화학요법의 중간 생존값이 15.8개월로 GC (gemcitabine/cisplatin) 군의 12.7개월 보다 길었으나 통계학적인 유의성은 없었다. 그러나 일차방광암 환자를 대상으로 한 분석에서는 PCG 군의 중간 생존값이 3.2개월 더 길게 확인되었다(HR 0.82; p=0.03). 전체 반응률 역시 각각 55.5%와 43.6%로 PCG 군이 유의하게 우월하였다(p=0.0031). 양군 모두 치료 순응도는 좋았으며 GC 군에서 혈소판감소증과 출혈의 부작용의 빈도가 많았고 PCG 군에서 발열성 호중구감소증이 더 빈번하였다(p<0.05). PCG 병합항암화악요법은 요로상피방광암 환자에게서 GC 병합요법에 비해 높은 반응률과 3.2개월의 잠재적인 생존 이득을 기대해 볼 수 있겠다.

6) Carboplatin/Gemcitabine (CG): 국소진행 또는 전이성 요로상피암 환자의 약 50%는 신장기능의 저하, 전신 쇠약으로 인한 낮은 수행능력 평가, 그리고 동반된 질환으로 인한 다량의 수액 치료를 할 수 없어 cisplatin 을 기본으로 하는 병합항암화학요법의 적용에 적절하지 않다. Maria 등은 이런 cisplatin의 투여가 어려운 환자를 대상으로 carboplatin이 그 역할을 대체할 수 있는지에 대한 2, 3상 연구 결과를 발표하였다[25]. 그 연구에서는 carboplatin/gemcitabine 병합항암화학요법군과 carboplatin/methotrexate/vinblastine (CMV) 투여군을 비교하였다. 전체 반응률은 CG 군이 41.2% CMV 군이 30.3%로 CG 군이 더 높았으나 통계학적인 차이는 없었다. CG 군의 중간 전체생존값은 9.3개월로 CMV 군의 8.1개월에 비해 길었으나 유의한 차이는 아니었고 무진행생존률 역시 차이는 없었다, 독성 사망, 출혈을 동반한 혈소판감소증, 호중구감소성 발열, 고등급 신독성 그리고 점막염 등 중증 독성은 CMV 군(21.2%)에서 CG 군(9.3%)에 더 많이 발생하였다. 그들은 결론에서 cisplatin을 사용할 수 없는 환자에서 안전하게 carboplatin/gemcitabine 사용할 수 있다고 하였다.

7) Ifosfamide/Doxorubicin/gemcitabine (IAG): 말초 신경병증과 청력 손실이 있는 요로상피암 환자에게 cisplastin을 기본으로 하는 항암요법을 시행하는 것은 적절하지 않은 것으로 알려져 있으나 이를 대체할 만한 약제는 없었다. Siefker-Radtke 등은 alkylating agent 인 ifosfamide를 기본으로 하는 병합항암화학요법에 대해 보고하였다[26]. Alkylating agent인 ifosfamide의 효과를 극대화시키기 위해 ifosfamide, doxorubicin, gemcitabine의 병합요법을 시행하고 이후 nu-cleoside agent인 gemcitabine을 주측으로 하는 병합요법(cisplatin, gemcitabine, ifosfamide – CGI)을 이어서 시행하여 요로상피방광암에 대한 신보조치료에 대한 가치를 보고하였다. 근치적방광절제술의 최종 병리 병기를 임상병기에 비해 크게 감소 시켜 5년 전체생존률과 질병특이생존률을 각각 63% 와 68%로 보고하였다. 기존에 말초 신경병증과 청력 손실이 있는 요로상피방광암 환자에게 신보조항암화학요법을 고려하고 cisplatin 기반의 요법을 대체할 수 있는 적절한 대안이라 할 수 있겠다.

8) Pemetrexed: 종양세포를 비롯한 세포가 복제되기 위해서는 엽산 의존 대사 과정이 필수적이다[27,28]. 생체외 시험에서 엽산(folic acid) 유사체(analogues)인 pemetrexed는 티미닌과 퓨린 뉴클레오타이드의 자연적 생합성을 위한 주요 folate 의존 효소인 thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT)를 저해함으로써 대표적 antifolate로서의 역할을 한다. Antifolate 제제인 methotrexate는 전통적으로 요로상피암의 일차 약제로 사용되어져 왔다. 최근 multitargeted antifolate인 pemetrexed의 일차 약제로서의 phase II study가 행해졌으며, overall response rate는 33%로 보고되었다[29]. 현재 재발 환자의 2차 약제로서의 phase II study 결과가 안정성 및 효과에 있어서 긍적적으로 보고되고 있지만, platunim 저항성 요로상피암 환자에서의 효과는 objective response rate 가 10% 이내로 보고된다[30,31]. 국내에서 시행된 pemetrexed와 cisplatin의 병용 요법의 phase II study 결과, 이 두 약제의 병합 요법은 일차 약제로서 효과적이면서 환자에게 tolerable 하다고 보고되었다[32].

9) Docetaxel: 전이성 전립선암 치료제로서 사용되어온 docetaxel은 요로상피암 치료에도 여러가지 regimen으로 사용되고 있다[33]. 비근육침성 요로상피 방광암의 intravesical therapeutic agent 뿐 아니라, 다양한 phase II trial에서 전이성 요로상피암에서 docetaxel의 효능이 입증되어 왔다. 하지만, 국내에서 시행된 다기관 phase II 연구를 살펴보면, 이전에 platinum based chemotherapy를 받고 진행된 환자를 대상으로 시행한 단독 2차 약제로서의 효과는 무진행 생존기간 1.4개월, 전체 생존 기간이 8.3개월로 크게 고무적인 결과를 도출하지 못하였다[34]. 따라서, salvage therapy를 계획하고 있다면 platinum based 항암제와의 병용 요법을 고려하는 것이 치료 반응 향상에 도움이 줄 수 있다. 그리고, T-cell check-point inhibitor 등 최근 발견된 therapeutic agent들과의 병합 요법 또한 salvage therapy의 regimen으로 기대를 모으고 있다[33].