서 론
Theranostics는 치료(therapy)와 진단(diagnostic)을 합성한 신조어로 특정표적에 대한 진단과 치료를 동시에 시행하는 새로운 정밀 맞춤 의학 분야이다.1 전립선암의 경우 근치적 수술이나 방사선치료 전 임상 병기를 설정할 때 또는 일차 치료 후 prostate-specific antigen (PSA)이 상승하는 biochemical recurrence (BCR) 상태가 되었을 때 computed tomography (CT), magnetic resonance imaging 및 bone scan과 같은 기존의 영상진단법으로는 잠재적인 재발 병소 또는 진행 병변을 확인하기엔 한계점이 있는 것이 사실이다.2-4
약 30여 년 전 prostate-specific membrane antigen (PSMA)의 존재가 처음으로 발견되었지만 그 동안 큰 주목을 끌지는 못하였다.5,6 또한, 당시에는 taxane 항암요법에 대한 관심도가 집중되어 있던 터라 2010년대 초반까지 이렇다 할 만큼 방사성 의약품에 대한 연구 및 투자는 더딘 실정이었다. 그러나, 지난 10여 년 전부터 radioisotope가 부착된 PSMA-targeting ligand 를 이용한 positron emission tomography (PET) (이하 PSMA PET)가 전립선암의 영상학적 진단 및 치료에 있어서 뜨거운 관심을 받고 있다. 최근에는 PSMA-targeting radioligand인 Galllium-68 PSMA-11 (68 Ga-PSMA-11)과 Fluorine-18-DCFPyL (18 F-DCFPyL, also known as 18 F-piflufolastat, Pylarify)이 진단 영역에서 2020년 12월 및 2021년 5월에 각각 U.S Food and Drug Administration (FDA)의 승인을 받았고,7,8 Lutetium-177-PSMA-617 (177 Lu-PSMA-617)은 치료 영역에서 고무할 만한 임상 결과들이 발표되었다.9,10 그러나, PSMA PET의 진단적 효용성에 대해서 현재까지는 권고지침에 강력하게 권고될 정도의 수준은 아니다. National Comprehensive Cancer Network guideline 을 살펴보면 68Ga-PSMA-11과 18F-DCFPyL PSMA PET 에 한정해 뼈 또는 연조직의 전이 평가에서 기존의 영상진단법으로 판단하기 애매모호한 경우에 고려해 볼 수 있다고 하였다.11 그리고, European Association of Urology guideine에서도 수술 후 BCR 소견을 보이는 환자에서 PSMA PET 결과가 차후 치료 선택에 영향을 주게 될 경우 시행해 볼 것을 권고하고 있다(weak recommendation).12
전립선암 환자에서 고식적인 영상진단법으로 확인하기 어려웠던 잠재적인 전이 또는 재발 부위에 대한 PSMA PET의 진단과 치료는 새로운 게임 체인저가 될 수 있을지에 대해 기대가 되고 있다. 이 논문에서는 이러한 PSMA-targeted theranostics의 개발 이력 및 최신 지견을 정리하여 소개하고자 한다.
PSMA-TARGETED THERAONSTICS의 개요
1. Chemistry of PSMA
PSMA는 750개의 아미노산으로 이루어진 type II transmembrane glycoprotein으로 세포외 COOH 말단 부위가 세포 내 NH2 말단 부위에 비해 아주 비대칭적으로 큰 구조로 되어 있으며, folate hydrolase I 또는 glutamate carboxypeptidase II로 일컫기도 한다.13-15 PSMA의 효소활성화 부위 대부분이 세포 외 공간에 위치해 있고 마치 결합 포켓을 품고 있는 형태를 띠고 있다. 이러한 독특한 PSMA의 구조는 PSMA를 표적으로 하는 영상학적 진단 및 치료제의 개발에 중요한 열쇠가 되는 것이다.
2. Discovery of PSMA
PSMA의 발견은 1987년 Horoszewicz 등5이 LNCaP 전립선암 세포주 막에 부착되는 단일클론항체(monoclonal antibody; 7E11-C5.3)를 찾아내면서부터 시작되었다. 이 항체와 결합하는 단백질은 전립선암 세포에서 매우 특이적으로 발현되고 세포막에 결합 부위가 존재함이 밝혀져 이후에 PSMA로 명칭하게 되었다.6 그러나, 7E11-C5.3 항체는 PSMA의 세포내 구역에 결합하므로 실제로 세포막이 깨진 즉, 죽은 전립선암 세포에 붙게 되는 결함이 확인되었다. 이에 1997년 Liu 등16은 PSMA의 세포 외 구역에 결합하여 실제 살아 있는 암세포에 결합할 수 있는 monoclonal antibody를 개발하였다(J591).
PSMA의 발현은 정상 전립선에서도 관찰되지만 전립선암 세포에서 100-1,000배 더 현저히 뚜렷하며 90% 이상의 전립선암 환자에서 관찰된다. 그리고, high-grade tumor, metastatic disease, castrate-resistant prostate cancer (CRPC)일 때 PSMA의 발현도가 더 증가하지만 low-grade tumor인 경우에는 약하게 발현된다.17-20 또한, 전립선외에도 침샘, 신장, 소장, 간, 비장 등 다른 장기에서 낮은 수준으로 PSMA가 발현되는 것으로 알려져 있다.21,22 그 외에도 아직까지 정확한 이유는 밝혀져 있지 않지만 다른 고형암들의 종양관련 신생혈관 부위에서도 PSMA의 발현도가 높게 관찰된다.23-25
3. Action of PSMA-Targeted Theranostic Agent
PSMA를 표적으로 하는 theranostic agent는 대표적으로 2가지 형태가 잘 알려져 있는데 monoclonal antibody와 small molecular inhibitor가 이에 해당한다. Monoclonal antibody는 PSMA의 세포 내 또는 세포 외 구역에 결합할 수 있는 단백질이며 분자량이 큰 편이다.26 이에 반해 small molecular inhibitor는 분자량이 훨씬 작고 화학물질 성분으로 PSMA의 특징적인 효소 활성도를 고려하여 개발되었다. PSMA의 주된 역할은 folate와 neurotransmitter N-acetyl aspartyl glutamate (NAAG)의 대사에 있는데, PSMA의 세포 외 구역에 NAAG 결합 포켓이 존재하며 이 부위 또한 small molecular inhibitor의 부착 부위로 작용하게 된다(Fig. 1).14,27 PSMA theranostic agent를 주사하게 되면 혈류를 타고 순환하다가 PSMA가 발현되는 전립선암 세포가 있는 부위를 인식해 PSMA와 결합하게 되면서 clathrin coated pit를 통해 endocytosis가 일어나고 세포 내에 conjugated radiometal이 축적되어 영상학적 조영증강이 가능하게 된다.28 이러한 특징적인 현상이 PSMA 음성인 세포의 경우에선 일어나지 않고, 또한 고식적인 영상진단법에 나타나지 않는 작은 전립선암 병변도 관찰이 가능해지기 때문에 전립선암 환자의 보다 정확한 임상 병기 설정 및 맞춤 치료에 새로운 가능성을 열게 되었다.
PSMA-TARGETED THERANOSTIC AGENT의 개발
1. Diagnostic Performance
1) Monoclonal antibody
1996년 10월 murine immunoglobulin G1 7E11-C 인 capromab을 기반으로 Indium 111 capromab pendetide (111 In-capromab, ProstaScint)가 처음으로 FDA 승인을 거쳐 상업화되었다.29 ProstaScint는 single-photon emission computed tomography를 이용하여 영상을 얻게 되는데, PSMA의 세포 내 epitope를 인식해 붙는다. 따라서, 앞서 언급한 것처럼 주로 죽은 암세포의 괴사 부위가 양성으로 나오는 경우가 많아서 실제 살아 있는 암세포를 정확히 평가하기 어려운 문제점과 낮은 해상도 때문에 그리 큰 반향을 불러오지는 못하였다.27,30 이러한 단점을 극복하기 위해 개발된 J591은 PSMA의 세포 외 구역을 인식하므로 살아 있는 암세포의 발견율은 향상되 었지만, 표적이 아닌 다른 장기에서의 느린 제거율, 긴 반감기, 불량한 암 침투성 등으로 인해 진단 목적으로 사용하기에는 미흡한 점이 있었다.26,31
2) Small molecular inhibitor
Small molecular inhibitor는 radiotracer 주사 후 1시간 이내에 초기 영상을 얻을 수 있을 정도로 monoclonal antibody에 비해서 월등한 약물역동학적 우수성과 높은 종양신호 대 바탕비를 가진다.32 가장 먼저 개발된 small molecular inhibitor는 11 C-MeCys-C(O)-Glu (11 C-MCG also referred as 11 C -DCMC)로 2002년에 보고되었다.33 이후로 123 I-MIP (Molecular Insight Pharmaceuticals)-1072, 123 I-MIP-1095, 99m Tc-MIP-1404, 99m Tc-MIP-1405, 18 F-DCFBC, 18 F-DCFPyL, 68 Ga-PSMA-11, 18 F-PSMA-11, 18 F-PSMA-1007, 18 F- rhPSMA 7.3, 68 Ga-PSMA-617, 68 Cu-PSMA-I&T, 44 Sc-PSMA-617 등이 전임상 및 임상 연구에 활발히 적용되기 시작하였다.34
2. Therapeutic Performance
1) Monoclonal antibody
PSMA monoclonal antibody J591을 개발했던 Bander 등35은 2000년대 초반에 CRPC 환자들을 대상으로 177 Lu-DOTA-J591를 이용해 내약성 및 용량제한독성을 알아보기 위해 1상 연구를 진행하였다. PSA 반응도를 살펴봤을 때 약 57%에서 PSA 안정화 또는 치료 전 대비 50% 이상 감소하였고 이러한 효과는 수 개월 지속되었다. 또한, 단일 고선량 보다는 다중 저선량으로 시행하는 것이 환자가 감내하기가 쉽고 더 높은 용량 축적을 보여 지속 효과도 증가하였다고 보고하였으나, 골수 억제, 간독성이 문제가 되었다.
2) Small molecular inhibitor
Small molecular inhibitor를 이용한 PSMA-targeted radioligand는 분자 크기가 작기 때문에 monoclonal antibody에 비해 쉽게 정상 조직 장벽을 통과하여 PSMA 가 소량이라도 발현되는 침샘, 소장 등의 타 장기 역시 의도치 않게 부작용이 나타날 수 있다.21,22 그리고, actinium-225 (225 Ac)와 같이 알파 입자를 방출하는 radioisotope는 177 Lu와 같은 베타 입자에 비해 1,000배 정도 더 강력하기 때문에 그만큼 상당한 독성을 가지게 되어 치료 목적으로 임상에 쓸 때 이러한 점을 충분히 신경 36,37
PSMA-TARGETED SMALL MOLECULAR INHIBITOR의 미국 FDA 승인
PSMA PET 이전에는 2012년 11월 11 C-Choline과 2016년 5월 18 F-Fluciclovine (also referred as FACBC, Axumin)이 다른 형태의 PET 약제로 FDA의 승인을 받기는 했지만, 전립선암의 재발이 의심되는 경우에서만 사용할 수 있었고 PSA 수치가 2 ng/mL 이하로 낮은 경우에서는 다소 미흡한 결과를 보여 주었다.38-40 이러한 점들이 새로운 영상학적 방사성 진단 표지자 개발을 자극했고 PSMA를 표적으로 하는 PET tracer들이 등장하기 시작했다.
2020년 12월 1일 U.S FDA는 전체 960명의 전립선암 환자에 대한 전향적 연구 결과(PSMA-PreRP trial/NCT02919111, PSMA-BCR trial/NCT02918357)를 근거로 PSMA를 표적으로 한 small molecular PET tracer 중에서 처음으로 68 Ga-PSMA-11에 대해 진단용 방사선의약품으로 승인하였다.7 68 Ga-PSMA-11은 전립선암 환자에서 잠재적으로 완치를 기대하고 결정적 치료를 받을 예정인 환자가 국소 전이가 의심될 경우 또는 일차 치료 후 PSA 상승 소견이 보여 재발이 의심될 경우 진단 목적으로 적응증을 획득하였다. 하지만, 생산할 수 있는 곳이 특정 지역 기관(University of California Los Angeles, University of California San Francisco, CA, USA)에 묶여 있는 관계로 확대 사용에 제한점이 있었다. 최근 2021년 12월 20일 68 Ga-PSMA-11 kit인 TLX591-CDx (Illuccix)가 판매가 가능한 형태로 개발되어 FDA 승인을 받았고, 앞으로 68 Ga-PSMA-11 PSMA PET 검사법의 보급이 이전보다 더 수월해질 것으로 생각한다.41
대표적인 PSMA-TARGETED SMALL MOLECULAR INHIBITOR PET의 무작위 배정 연구
현재 진행 중이거나 종결된 PSMA-targeted small molecular inhibitor를 이용한 PSMA PET의 주요 2상/3상 무작위 배정 연구에 대해 표로 정리하였다(Table 1). 현재까지 많은 후향적, 단일 기관 연구 및 전향적 연구들이 보고되었는데 지면상 다 할애하기는 어렵기 때문에 임상적으로 의미가 있는 전향적 3상 무작위 연구 결과들을 중심으로 간략히 소개하고자 한다.
Table 1.
Phase II/III clinical trials of PSMA PET with diagnostic performance and therapeutic efficacy (ongoing or completed status at the time of review)
PSMA: prostate-specific membrane antigen, Ga: gallium, NCT: the National Clinical Trial, BCR: biochemical recurrence, CRPC: castrate-resistant prostate cancer, PET: positron emission tomography, FDA: U.S. Food and Drug Administration, SRT: salvage radiation therapy, CT: computed tomography, ANZCTR: the Australian New Zealand Clinical Trials Registry, mpMRI: multiparametric magnetic resonance imaging, DCFPyL; 1-carboxy-5-[(6-fluoranylpyridine-3-carbonyl)amino]pentyl]carbamoylamino]pentanedioic acid, rhPSMA: radio-hybrid PSMA, mCRPC: metastatic castrate-resistant prostate cancer, SOC: standard of care, QoL: quality of life, I&T: imaging and therapy.
1. Diagnostic Role of PSMA PET
1) 68 Ga-PSMA-11 PET
2010년 Banerjee 등44은 초기 형태의 68 Ga-based PSMA inhibitor ligand (68 Ga-3, 68 Ga-6)를 보고하였고, 이후 Eder 등45에 의해 좀 더 특이적으로 결합하는 68 Ga-PSMA-HBED-CC (also referred as 68 Ga-PSMA-11)가 개발되었다. 임상에서는 2012년 처음으로 68 Ga-PSMA-11 PET 형태로 전립선암 환자에 사용되었다.46
68 Ga-PSMA-11 주사 후 전립선 외에 간(15%), 신장(7%), 비장(2%), 침샘(0.5%) 등에 축적되고, 전체 투여량의 14%는 2시간 내에 소변으로 배설되며, 반감기는 1.13시간이다. 권장 용량은 111-259 MBq이고 주사 후 50-100분 사이에 초기 영상 이미지를 얻을 수 있다.47
(1) Initial staging in patients with intermediate to high risk
전립선암의 일차 병기 설정(primary staging)에 대한 68 Ga-PSMA-11 PET의 가치를 평가한 메타분석 결과에 의하면 pooled lesion-based sensitivity와 specificity 는 각각 70% (95% confidence interval [CI], 53%-83%)와 84% (95% CI, 24%-99%)였다.48 전립선암의 분화도가 나쁘거나(Gleason score >7), PSA가 높을수록(≥10 ng/mL) 측정되는 maximum standardized uptake value (SUVmax)가 높게 나와 암의 생물학적 공격성에 따라 축적양의 차이가 있었다.49 따라서, 저분화, 저병기의 암일 경우 PET tracer가 흡수되는 강도가 약할 수 있음을 시사한다고 하겠다.
68 Ga-PSMA-11 PET의 후향적 또는 단일 기관 연구들의 분석을 살펴보면 대략적으로 국소 림프절 전이와 원격 전이의 경우 각각 pooled analysis sensitivity는 61%-84%와 97%, specificity는 95%-97%와 100%로 보고되고 있다.50 다음은 최근에 발표된 국소 림프절 또는 타 장기 전이에 대한 68 Ga-PSMA-11 PET의 진단적 효용성을 알아보고자 한 대표적인 3상 무작위 연구 결과들이다. Hofman 등51은 근치적 전립선절제술 또는 방사선치료 예정인 302명의 전립선암 환자를 무작위 배정한 뒤 기존의 고식적인 영상진단법과 68 Ga-PSMA-11 PET를 각각 시행하였다(pro PSMA trial). 전이의 유무는 추적 6개월째 병리조직학, 영상학, 임상 및 생화학적 소견 등을 모두 포함한 복합참조표준(composite reference standard)을 이용하여 판정하였다. 추적 기간 동안 환자의 30%에서 전이가 있는 것으로 확인되었다. 68 Ga-PSMA-11 PET은 고식적인 영상진단법에 비해 27% 더 정확하게 전이가 있다고 판정하였고(92% vs. 65%), sensitivity는 훨씬 높다고 보고하였다(85% vs. 38%). 또한, 일차 영상 시행 후 치료법이 변경된 경우가 68 Ga-PSMA-11 PET의 경우 2배 정도 더 많았다고 하였다(28% vs. 15%). 재미있는 사실은, 68 Ga-PSMA-11 PET 시행군에서 방사선 노출양이 더 낮았다는 점이다(8.4 mSv vs. 19.2 mSv). 따라서, 68 Ga-PSMA-11 PET이 기존의 영상진단법에 비교해서 진단적 가치가 우월하다고 보고하였다.
또 다른 연구로 Hope 등52은 764명의 중등도 이상의 고위험군 중 277명(36%)에서 근치적 전립선절제술 및 골반림프절절제술을 진행하였고 실제 국소 림프절 전이에 대해 병리 소견(histopathology standard)과 68 Ga-PSMA-11 PET 판독을 서로 비교 평가하였다(PSMA-PreRP trial). 이들 중 75명(27%)에서 병리학적으로 국소 림프절 전이가 확인되었다. 68 Ga-PSMA-11 PET 의 sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV)는 각각 40% (95% CI, 34%-46%)와 95% (92%-97%), 75% (70%-80%)와 81% (76%-85%)로 보고하였다. Specificity 는 95%로 높음에도 불구하고, 이전의 연구들에 비해서 sensitivity가 낮게 나온 이유는 독립적인 맹검 연구의 특성, 전이 병소에 대한 판정 방법의 차이, 실제 골반 림프절 전이가 확인된 환자 비율의 차이 등에 기인한다고 설명하였다. 그러므로, 68 Ga-PSMA-11 PET 양성 소견이면 실제로 골반 림프절 전이가 있을 가능성이 매우 높지만, 다른 한편으로는 20%의 환자에서 위음성 소견을 보일 수 있기 때문에 이러한 점을 충분히 고려하여야 할 것이다.
(2) Evaluation of disease recurrence in patients with BCR
기존의 FDA 승인을 받은 18 F-Fluciclovine PET과 새로운 PET 검사법인 68 Ga-PSMA-11 PET의 진단적 효용성에 대해 서로 비교한 연구가 발표되었다. 근치적 전립선절제술 시행 후 PSA 상승 정도가 0.2-2.0 ng/mL 로 초기 BCR 소견을 보인 50명의 환자들을 대상으로 18 F-Fluciclovine PET과 68 Ga-PSMA-11 PET을 각각 시행하여 BCR 부위 발견율에 있어서 두 검사법이 차이가 있는지에 대해 알아보았다.40 발견율은 환자 기준으로 평가하였을 때 68 Ga-PSMA-11 PET이 18 F-Fluciclovine PET에 비해 더 우수하였다(56% vs. 26%; odds ratio, 4.8). 또한, 골반 림프절과 골반 외 전이에 대한 발견율 역시 68 Ga-PSMA-11 PET이 더 높았다(30% vs. 8%, 16% vs. 0%). 판독자 간 일치율도 68 Ga-PSMA-11 PET에서 더 양호하였다(Fleiss's κ, ≥0.60 vs. ≤0.20). 이러한 차이점은 PET 양성 부위에서 68 Ga-PSMA-11 PET 의 경우 18F-Fluciclovine PET에 비해 SUVmax는 2배, 종양신호대 바탕비는 7배 더 높게 나타나기 때문이고, 18F-Fluciclovine PET는 진행된 CRPC 상태에서 전이 병소 확인에 더 용이하다는 점에 기인한다고 볼 수 있다.
Fendler 등은 근치적 전립선절제술 또는 방사선 치료 후 BCR 소견을 보인 635명의 환자들을 대상으로 68 Ga-PSMA-11 PET을 시행하여 재발 병소에 대한 진단적 정확도를 평가하였다(PSMA-BCR trial).47,55 재발 병소의 확인은 병리 소견 또는 병리 소견, 추적 기간 동안 고식적인 영상진단 소견, PSA 수치를 고려해서 미리 정해 놓은 복합참조표준을 근거로 검증하였다. 환자당 기준으로 봤을 때 병리 소견 분석과 복합참조표준 분석의 PPV는 각각 84% (95% CI, 75%-90%)와 92% (88%-95%)였다. 68 Ga-PSMA-11 PET은 환자의 75%에서 재발암에 대한 확인이 가능하였으며, baseline PSA 수치가 높을수록 발견율도 비례해서 향상되었다(38% for <0.5 ng/mL vs. 57% for 0.5 to <1.0 ng/mL vs. 84% for 1.0 to <2.0 ng/mL vs. 86% for 2.0 to <5.0 ng/mL vs. 97% for ≥5.0 ng/mL). 판독자 간 재현성 또한 양호하였다(κ values, 0.65-0.75). 또한, 68 Ga-PSMA-11 PET 소견을 근거로 추가적으로 국소적 구제치료를 시행했을 때 80% (31/39명)의 환자에서 PSA가 50% 이상 감소하는 효과를 보였다.
근치적 전립선절제술 후 국소적으로 재발된 경우 구제 방사선치료는 환자의 50%-60%에서 효과가 있는 것으로 알려져 있다.56 하지만, 기존의 고식적인 영상진단법으로는 재발 병소의 해부학적 위치 파악에 있어서 미흡한 점이 많기 때문에 이런 경우에 PSMA PET의 역할이 있지 않을까 하는 생각을 해 본다.57 현재 근치적 전립선절제술 후 고식적인 영상진단 또는 68 Ga-PSMA-11 PET 소견에 근거한 구제 방사선 치료의 성공율에 대한 5년 추적, 3상 무작위 배정연구인 PSMA-SRT (NCT03582774)가 진행 중으로 그 결과를 기다려 봐야 할 것이다.58
(3) Safety
68 Ga-PSMA-11 PET에 대한 FDA 승인의 근거가 되었던 앞서 언급한 전향적 임상 연구에서 960명의 환자들을 대상으로 안전성을 평가하였다.47,52,55 평균 조사량은 188.7±40.7 MBq였고 2등급 이상의 심각한 부작용은 관찰되지 않았으며, 오심, 설사, 어지러움이 가장 흔하였다(<1%).
한편, 18 F-PSMA의 반감기가 68 Ga-PSMA에 비해 길고 대량 생산이 용이한 장점이 있다. PSMA-617 구조와 유사하지만 radioisotope를 18 F로 대신한 18 F-PSMA-1007 가 개발되었다.59 최근 국소 전립선암의 치료 후 BCR이 발생한 환자들에서 18 F-PSMA-1007와 18 F-Fluorocholine 를 서로 비교한 3상 연구(NCT04102553)가 종결되어 조만간 유럽에서 18 F-PSMA-1007의 사용 승인이 날 것으로 예측되고 있다.
2) 18 F-DCFPyL PET
2008년 Mease 등은 처음으로 18 F-labeled PSMA inhibitor (18 F-DCFBC)를 합성하였고 이어서 종양신호대 바탕비가 향상된 2세대 18 F-labeled PSMA inhibitor인 18 F-DCFPyL가 개발되었다.60,61
18 F-DCFPyL 주사 후 전립선 외에 신장(16%), 간(9%), 폐(3%)에도 축적되고, 8시간 내에 전체 투여량의 50%는 소변으로 배출되며, 배설 반감기는 3.47시간으로 68 Ga-PSMA-11에 비해 더 긴 편이다. 권장 용량은 296-370 MBq이고 주사 후 60분 후에 초기 영상 이미지를 얻을 수 있다.62
(1) Initial staging in patients with intermediate to high risk
Pienta 등42은 전체 385명 중의 전립선암 환자들 중에서 근치적 전립선절제술 및 골반림프절절제술을 시행한 252명의 환자군(Cohort A)을 대상으로 18 F-DCFPyL PET을 시행하여 병리소견과 서로 비교하였다(OSPREY trial). 일차 종결 지표는 18 F-DCFPyL PET의 실제 골반 림프절 전이 진단이었다. 18 F-DCFPyL PET의 sensitivity 는 40% (95% CI, 28%-53%)로 기대 예측치보다 낮았고, specificity는 98% (95% CI, 95%-99%), PPV는 87% (70%-95%), NPV는 83% (78%-88%)로 양호하였다. 골반 림프절 크기가 5 mm 이상인 경우(225명)를 두고 다시 살펴봤을 때 나머지 지표는 비슷하였고, sensitivity는 40%에서 60%로 향상되었다. 이 외에도 18 F-DCFPyL PET 의 일차 전립선암 진단율은 판독자에 따라 별 차이 없이 95%-99%로 높게 보고되었다. 골반 림프절 전이에 대해 고식적인 영상진단법과 비교했을 때도 역시 18 F-DCFPyL PET에서 sensitivity를 제외하고는 더 우수한 결과를 보였다: PPV (87% vs. 28%), specificity (98% vs. 65%), NPV (83% vs. 78%), sensitivity (40% vs. 43%). 또한, 12%의 환자에서는 골반 외 병소가 18 F-DCFPyL PET에서만 확인되었기 때문에 이 환자들은 임상 병기 M0에서 M1으로 병기 상승이 있었다.
(2) Evaluation of disease recurrence in patients with BCR
앞서 언급한 OSPREY trial 환자들 중에서 고식적인 영상진단법에서 전립선외 재발 또는 전이가 의심되는 93명의 환자군(Cohort B)에서 의심 병소(pelvic lymph node, extrapelvic lymph node, bone, viscera/soft tissue lesion)에 대해 생검을 시행하였고 그 결과와 18 F-DCFPyL PET의 소견을 서로 비교하였다.42 PSA 중앙값은 11.3 ng/mL였으며, 환자의 27%에서는 2 ng/mL 이하의 수치를 보였다. 고식적인 영상진단법에서 재발 또는 의심이 되었지만, 실제 생검 결과에서는 환자의 24%에서 암이 확인되지 않았다. 전립선 외 재발 또는 전이에 대한 18 F-DCFPyL PET의 sensitivity와 PPV는 각각 96% (95% CI, 82%-99%)와 82% (74%-90%)였고, 전이 병소에 따른 차이는 따로 보이지 않았다. 또한, baseline PSA 값이 높아질수록 sensitivity와 PPV 모두 높아지는 경향을 보였다. 이 외에 판독자에 따라 다소 차이는 있지만 18 F-DCFPyL PET의 위음성률은 1%-7%, 위양성률은 12%-19%로 보고되었다. 고식적인 영상진단법에서 국소 재발로 의심되었던 환자들 중 58% (19/33명)에서 18 F-DCFPyL PET 판독 결과 원격 전이로 생각되었다.
Morris 등43은 근치적 전립선절제술 또는 방사선치료 후 BCR 소견을 보이고 기존의 영상진단법으로는 재발 병소 확인이 어려웠던 208명의 환자들을 대상으로 18 F-DCFPyL PET을 시행하여 재발 병소에 대한 진단적 수행도를 평가하였다(CONDOR trial). 재발 병소의 확인은 병리 소견, 추적 영상진단 소견, PSA 추적치를 고려한 복합참조표준을 근거로 판정하였다. 일차 종결 지표는 18 F-DCFPyL PET의 정확한 재발 병소에 대한 PPV (correct localization rate, CLR)였고, 최종 CLR 은 85%-87% (95% CI 하한치: 78%-80%)였다. Baseline PSA 중앙값은 0.8 ng/mL였으며, 환자의 69%에서는 2 ng/mL 이하의 수치를 보여 BCR 초기 상태인 환자들이 많이 포함되었다. Baseline PSA 수치에 따라 CLR도 역시 비례해서 높아졌다(73% for <0.5 ng/mL vs. 75% for 0.5 to <1.0 ng/mL vs. 83% for 1.0 to <2.0 ng/mL vs. 91% for 2.0 to <5.0 ng/mL vs. 96% for ≥5.0 ng/mL). 18 F-DCFPyL PET은 판독자 간 큰 이견 없이 환자의 59%-66%에서 적어도 1개 이상의 재발 부위를 발견할 수 있었고, baseline PSA 값이 커질수록 발견율 또한 증가하였다(36% for <0.5 ng/mL vs. 51% for 0.5 to <1.0 ng/mL vs. 67% for 1.0 to <2.0 ng/mL vs. 85% for 2.0 to <5.0 ng/mL vs. 97% for ≥5.0 ng/mL). 판독자 간 재현성 또한 양호하였다(κ values, 0.62-0.64). 18 F-DCFPyL PET 시행 후 양성 소견을 보인 144명 중 103명(73%)에서 향후 치료 계획이 변경될 수 있었다.
2. Therapeutic Role of PSMA-PET
1) 177 Lu-PSMA-617
177 Lu는 베타 입자를 방출하며 반감기는 6.7일 정도 된다. 현재 177 Lu-labeled radioligand therapy에 사용되는 PSMA ligand는 2가지 종류가 있다. 2015년 독일에서 Benešová 등63은 PSMA-617을, Weineisen 등64은 PSMA I&T (imaging and therapy)를 개발하였고 이 중 PSMA-617이 신장 흡수율이 낮으며 더 많이 사용되고 있다. 임상에서는 2015년에 처음 증례보고 형태로 전이성 전립선암 환자에 사용되었다.65 표준치료에 실패한 metastatic CRPC (mCRPC)에 대한 새로운 치료법으로 177 Lu-labeled radioligand therapy의 확대 적용은 2017년 발표된 metastatic midgut neuroendocrine tumor 에 대한 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 3상 무작위 배정 연구 결과가 중요한 계기가 되었다(NETTER-1 trial).66
(1) 177 Lu-PSMA-617 radioligand therapy for mCRPC
Hofman 등67은 2세대 androgen receptor axis-targeted agents (ARTAs)와 taxane 기반 항암치료 등 표준치료에 실패한 mCRPC 환자 30명을 대상으로 177 Lu-PSMA-617의 치료 효과에 대해 단일 기관 2상 연구로 진행하였다(LuPSMA trial). 연구에 참여한 환자들은 68 Ga-PSMA-11 PET과 18 F-Fludeoxyglucose PET을 미리 시행하여 PSMA 양성 발현을 확인하였다. 177 Lu-PSMA-617은 한 회당 평균 7 GBq 조사량으로 6주 간격 최대 4회까지 시행하였다. 일차 평가 지표는 baseline PSA 대비 50% 이상 PSA 감소(PSA response)로 정의하였다. 중앙값 기준으로 21개월 추적 기간 동안 PSA response는 환자의 57%에서 관찰되었으며, 치료 전 CT에서 전이 병소가 측정 가능했던 17명의 환자들 중 14명(82%)에서 객관적인 관해 반응을 확인할 수 있었다(완전 관해 29%, 부분 관해 53%). 가장 흔한 부작용은 경증의 구강 건조(87%), 오심(50%), 피로감(50%)이었고, 3등급 이상의 부작용으로는 림프구감소(37%), 빈혈(13%), 혈소판감소(13%) 순으로 확인되었다.
같은 연구 그룹에서 표준치료에 실패하고 다음 단계로 cabazitaxel 항암치료를 고려하고 있는 200명의 mCRPC 환자를 대상으로 177 Lu-PSMA-617군과 cabazitaxel 군을 서로 비교하는 2상 무작위 연구를 진행하였다(TheraP trial).9 PSMA 양성 소견 확인과 일차 평가 지표는 LuPSMA 연구에서 정의한 것과 동일하였다. 177 Lu-PSMA-617은 한 회당 6-8.5 GBq 조사량으로 6주 간격 최대 6회까지, cabazitaxel은 20 mg/m2 용량으로 3주 간격 최대 10회까지 시행하였다. 18개월 추적 관찰 동안 PSA response는 177 Lu-PSMA-617군에서 cabazitaxel 군에 비해 더 양호하였다(66% vs. 37% by intention to treat; 66% vs. 44% by treatment received). 추적 12개월째 progression-free survival은 177 Lu-PSMA-617군이 더 길었다(19% vs. 3%). 측정 가능한 전이 병변에 대한 객관적 관해 반응율 역시 177 Lu-PSMA-617군에서 더 좋았다(49% vs. 24%). 177 Lu-PSMA-617군의 가장 흔한 부작용은 경증의 피로감(70%), 구강 건조(60%), 오심(40%)이었고, 전반적인 3등급 이상의 부작용은 177 Lu-PSMA-617군보다 cabazitaxel군에서 더 높게 관찰되었다(33% vs. 53%). TheraP 연구는 177 Lu-PSMA-617과 standard-of-care 치료를 서로 비교한 첫 무작위 배정 연구로 cabazitaxel에 비해 치료 효과 및 안전성 측면에서 더 우수하였다고 보고하였다.
최근 Sartor 등10은 이전에 적어도 한 차례의 ARTAs와 taxane 기반 항암치료를 받았으나 실패한 기왕력이 있고 68 Ga-PSMA-11 PE 양성 소견을 보이는 mCRPC 환자 831명을 대상으로 통상적 치료군과 177 Lu-PSMA-617군(통상적 치료+177 Lu-PSMA-617 투여)을 서로 비교한 다기관 3상 무작위 배정 연구를 발표하였다(VISION trial). 통상적 치료의 범주에는 항암치료, 면역치료, radium-223 및 시험용 신약 사용은 포함되지 않았다. 177 Lu-PSMA-617은 7.4 GBq로 6주 간격 4-6회까지 시행하였다. 일차 종결 지표는 radiographic progression-free survival (rPFS)과 overall survival (OS)이었다. 평균 21개월 추적 기간 동안 177 Lu-PSMA-617군에서 rPFS 와 OS 모두 개선되었다. 177 Lu-PSMA-617 병용군의 rPFS 중앙값은 통상적 치료군에 비해 2배 이상 길었고(8.7개월 vs. 3.4개월) 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험을 60% (hazard ratio [HR], 0.40) 감소시켰다. 또한, OS 중앙값도 177 Lu-PSMA-617군이 더 길었으며(15.3개월 vs. 11.3개월) 이는 사망 위험이 38% (HR, 0.62) 감소하였음을 의미한다. 이차 종결 지표 역시 177 Lu-PSMA-617군에서 향상된 결과를 보여 주었다: object response rate (30% vs. 2%), disease control rate (89% vs. 67%), time to first symptomatic skeletal event (11.5개월 vs. 6.8개월). 측정 가능한 전이 병변에 대한 완전 관해율 또한, 역시 177 Lu-PSMA-617군에서 더 좋았다(9% vs. 0%).
TheraP 연구와 VISION 연구에서 도출된 긍정적인 자료를 근거로 mCRPC 치료에 대한 177 Lu-PSMA-617의 U.S FDA 승인은 아마도 2022년 상반기쯤 이루어질 것으로 예상하고 있다. 한편, 초기 단계의 전이성 전립선암 환자에서 177 Lu-PSMA-617의 임상적 효과를 알아보기 위한 두 연구가 현재 진행 중이다: pre-taxane setting (PSMAfore trial/NCT04689828)과 metastatic hormone-sensitive setting (PSMAddition trial/NCT04720157).
(2) Safety
VISION 연구 결과를 살펴보면 177 Lu-PSMA-617의 노출 기간은 중앙값 기준으로 6.9개월이었고, 누적선량은 37.5 GBq (7.0-48.3 GBq)였다.10 가장 흔한 치료 관련 부작용은 경증의 피로감(43%), 구강 건조(39%), 오심(35%)이었다. 3등급 이상의 부작용은 177 Lu-PSMA-617군에서 통상적 치료군에 비해 더 높은 빈도를 보였고(28% vs. 4%), 흔한 순서대로 보면 다음과 같았다: 빈혈(13% vs. 5%), 혈소판 감소(8% vs. 1%), 림프구 감소(8% vs. 1%), 피로감(6% vs. 2%).
국내 PSMA-TARGETED PET 연구의 진행 현황
PSMA PET ligand의 후보 물질에 대한 국내의 개발 현황은 다음과 같다. PSMA 표적 진단제로 18 F-FC-303 (FutureChem Co. Ltd., Seoul, Korea)와 68 Ga -PSMA-NOTA-GUL (or 68 Ga -PSMA-NGUL) (CellBion Co. Ltd., Seoul, Korea)이, PSMA 표적 치료제로는 177 Lu-FC705 (FutureChem Co. Ltd.)와 177 Lu-PSMA-DOTA-GUL (or 177 Lu-PSMA-DGUL) (CellBion Co. Ltd.)이 개발되어 전임상 연구 단계를 거쳐 현재 임상 시험이 진행 중이다. 최근 Suh 등68은 11명의 국내 전이성 전립선암 환자를 대상으로 68 Ga-PSMA-NGUL을 68 Ga-PSMA-11과 비교했을 때 정상 장기에서 더 낮은 흡수를 보여 주면서도 동등한 진단적 효용성을 가지고 있다고 보고하였다.
PSMA-TARGETED PET의 향후 전망
고위험군의 전립선암 환자 또는 일차 치료 후 BCR이 발생한 경우 고식적인 영상진단법의 진단적 효용성이 최적인 아닌 점을 고려했을 때 정확한 임상병기 설정이 이뤄지지 않는다면 부적절한 과잉치료 또는 불충분한 치료를 야기할 가능성이 존재한다. PSMA PET과 같은 새로운 molecular imaging은 기존의 영상 검사법으로는 발견하기 어려웠던 잠재적인 전이 병소에 대한 진단적 정확도를 향상시킬 수 있을 것으로 생각한다. 또한, 국소 재발로 의심되었던 환자들 중 일부에서는 원격 전이 가능성이 있기 때문에, 기존의 M0로 여겨졌던 환자들의 치료 방침에 영향을 줄 수 있겠다. 또한, 전립선암세포의 PSMA의 발현양은 androgen 상태에 따라 영향을 받는데, androgen deprivation therapy (ADT)를 하게 되면 PSMA의 발현도가 5-10배 정도 증가하게 된다.6,69 이것은 PSMA 표적치료의 목표 과녁이 커지는 것과 동등한 효과를 가져오므로 전이성 전립선암의 표준치료인 ADT 적용 환자에서 치료의 효용성이 더 커질 수 있음을 기대하게 된다.
그러나, 해결해야 할 과제도 있다. 첫째, PSMA 발현이 약하거나 없는 5%-10%의 전립선암 환자들의 경우엔 어떻게 대처할 것인가? 특히, small cell neuroendocrine cancer인 경우 PSMA PET 음성 소견을 보이기도 하고, mCRPC 환자에 대한 177 Lu-radioligand therapy 임상 시험 적격 심사 과정에서 10%-30%는 PSMA 발현이 낮아서 임상 시험에서 제외되는 경우를 보게 된다.9,10,70,71 둘째, PSMA PET 양성 판정에 대한 공식적인 표준화된 정의가 필요할 것으로 생각되며, PSMA-Reporting and Data System과 PROMISE staging system이 그 기준으로 제시되고 있다.72,73 셋째, 근치적 수술 후 골반 림프절 전이에 대한 일차 평가 지표를 병리 소견(histopathology standard) 기준으로 정의한 PSMA-PreRP, OSPREY 등의 전향적 연구 결과에 의하면 실제 골반 림프절 전이에 대한 PSMA PET의 diagnostic sensitivity가 40%-50%로 낮다. 특히, 크기가 5 mm 이하로 작은 림프절 전이의 경우 진단율이 떨어진다.42,52,74 이러한 점을 생각한다면 고위험군에서 근치적 수술 전 PSMA PET 소견만으로 골반림프절절제술을 생략해서는 안되며, 최근 메타 분석에서도 유사한 결과를 보여 주었다.75 넷째, PSMA PET 검사 시행과 관련된 오류의 가능성이다. Small volume disease, PSMA 양성 소견을 띠는 타 장기에 의한 엄폐 효과, PSMA PET의 공간해상도, 숙련된 방사성 동위원소 전문가의 확보, 판독자의 경험 미숙 등이 영향을 미칠 수 있을 것이다. 다섯째, PSMA라는 용어 자체가 역설적이게도 전립선암에 특이적이지 않다. 실제로 hepatocellular cancer, glioblastoma, kidney cancer, thyroid cancer, colon cancer 등 신생혈관관련 고형암에서도 발현되기 때문에 위양성 가능성이 있겠다. 여섯째, PSMA PET에서만 소량의 재발 또는 전이 병소가 발견되었을 때 모두 치료의 대상이 되어야 하는가에 대한 문제 제기가 생길 수 있다. 또한, 이런 경우 치료가 실제로 생존율 향상으로까지 도달하는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각한다. 마지막으로, PSMA-targeted radioligand therapy 를 시행할 때 아무래도 침샘, 골수 등 선량한도에 예민하게 반응하는 기관이 있기 때문에 치료 효과는 유지하면서 부작용은 줄이기 위한 노력이 이루어져야 할 것이다.
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