서 론
전립선암은 2020년 현재 미국에서 남성에서 새롭게 진단되는 악성 종양 중 21%로 1위를 차지하고 있으며,1 국내에서도 2017년 국가암등록사업 연례보고서에 따르면 남성암의 4위를 차지하는 임상적으로 중요한 악성종양이다.2 전립 선암은 부검이나 방광암으로 방광전립선적출술 시 우연히 발견되면서 전립선 내에만 국한되어 전이나 전립선암 관련 사망을 초래하지 않는 임상적으로 무의미한 암부터 호르몬 불응성 전립선암으로 진행하여 결국에는 사망에 이르게 하는 치명적인 암까지 매우 넓은 스펙트럼을 보이고 있다. 이중 임상적으로 무의미한 전립선암은 전립선암의 진단을 위한 혈중 전립선특이항원(prostate specific antigen, PSA) 선별검사가 광범위하게 도입되고 전립선암 진단 방법이 향상되면서 급증한 것으로 알려져 있다. 임상적으로 무의미한 전립선암의 경우 근치적전립선적출술 등의 근치적 치료를 시행할 경우 환자들의 예후나 생존에 거의 영향을 미치지 않지만,3-6 발기부전이나 요실금 등과 같은 치료와 관련된 부작용은 삶의 질에 부정적인 영향을 초래할 수 있어 많은 진료지침에서 능동적 감시(active surveillance)가 새로운 치료의 표준으로 도입되고 있다.7 따라서 전립선암에서 능동적 감시의 적용 대상이 될 수 있는 환자를 정확하게 선별하여 과잉치료를 피할 수 있게 하는 예측 인자 및 모델의 개발은 임상적으로 중요하다.
미국이나 유럽 등을 중심으로 임상적으로 무의미한 전립선암을 예측하여 능동적 감시를 시행할 수 있는 대상 환자들을 예측하기 위한 다양한 선정 기준이 개발되어 사용되고 있다(Table 1). 기존의 선정 기준은 대부분 PSA 및 PSA 밀도(PSA density, PSAD) 등의 임상 지표 및 전립선 조직검사 결과에 기초하여 구축되었으며, 최근 전립선암 진단에 표준으로 자리잡아 가고 있는 전립선 자기공명영상(multipara-metric magnetic resonance imaging, mpMRI) 등의 결과는 반영하고 있지 않다.6,8-12 이러한 한계점 등으로 인하여 현재까지 개발된 선정 기준으로는 국내에서 무의미한 전립선암을 정확하게 예측하지 못한다는 연구 결과가 다수 발표되고 있다.13,14 이미 전립선암에서 능동적 감시 대상 선별에 mpMRI 결과를 반영하는 것이 그 정확도를 향상시키는데 도움이 된다는 것이 널리 알려진 만큼,15 이를 반영하여 국 내에서 임상적으로 무의미한 전립선암 환자를 정확히 예측할 수 있는 능동적 감시의 선정 기준을 구축할 필요가 있다. 이에 이 연구에서는 근치적전립선적출술 시행 후 병리학적 검사에서 임상적으로 무의미한 전립선암으로 확진된 환자들의 술 전 특성을 분석하여 임상적으로 무의미한 전립선암의 예측 인자를 발굴하고 이를 이용한 노모그램을 개발하고자 하였다.
Table 1.
Published criteria for active surveillance of prostate cancer
| Institution | Clinical stage | PSA | Gleason grade | Total positive cores | Single core positivity | Other |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Johns Hopkins6 | ≤T2a | - | ≤3+3 | ≤2 | ≤50% | PSAD≤0.15 |
| UCSF1 | ≤T2a | ≤10 | ≤3+3 | ≤33% | ≤50% | - |
| ERSPC (PRIAS)2 | ≤T2a | ≤10 | ≤3+3 | ≤2 | - | PSAD≤0.2 |
| Royal Marsden Hospital3 | ≤T2a | ≤15 | ≤3+4 | ≤50% | - | - |
| MSKCC4 | ≤T2a | ≤10 | ≤3+3 | ≤3 | ≤50% | - |
| University of Miami5 | ≤ T2a | ≤10 | ≤3+3 | ≤2 | ≤20% | - |
대상 및 방법
2001년 1월부터 2013년 12월까지 가톨릭대학교 서울성모병원에서 전립선암으로 진단되어 근치적전립선 적출술을 시행받은 802명의 환자를 선별하였다. 가톨릭대학교 서울성모병원 임상연구심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 획득한 이후(IRB 승인번호: KC16RI MI0769), 수술 당시 연령, 신장, 체중, 수술 전 PSA 수치, 술 전 혈액검사 결과, 술 전 mpMRI 결과 및 조직검사 결과 등의 임상 정보를 후향적으로 수집 및 분석하였다. 선별된 환자 중 수술 전 항남성호르몬제, 5-알파 환원효소 억제제를 복용하였거나(n-7), 수술 1년 이전에 경요도전립선절제술 등의 전립선 수술의 병력이 있거나(n-3), 주요 변수에 결측값이 존재하는 환자(n=2)는 분석에서 제외하였다. 총 790명의 환자의 임상 정보가 최종 분석에 사용되었다.
임상적으로 무의미한 전립선암은 근치적전립선적출술 시행 후 확인한 병리학적 결과에서 전립선 피막외 침윤이나 정남 침범이 동반되지 않은 국소성 전립선암, Gleason 점수 6점 이하, 주병변 용적 1.3 cm3 미만이면서 전체 종양 용적 2.5 cm3 미만인 전립선에 국한된 상태로 정의하였다.16 대상 환자들을 이 기준에 따라 임상적으로 의미 있는 전립선암(clinically significant prostate cancer, csPCa)과 무의미한 전립선암(clinically insignificant prostate cancer, cisPCa)으로 분류한 후 임상 지표, 술 전 혈액검사 결과, 영상 검사 결과, 조직검사 결과 등의 차이를 분석하였다. 임상적 병기는 직장수지검사, 경직장초음파검사(transrectal ultrasonography, TRUS), 컴퓨터단층촬영(computed tomography), mpMRI 결과 및 골주사촬영 결과 등을 참고하여 AJCC Cancer Staging Manual 8판에 따라 결정하였다.17 mpMRI는 비뇨기계 영상의학과 전문의가 판정하여 Prostate Imaging Reporting and Data System version 2 (PI-RADS v2) 점수가 3점 이상인 경우 병변 확인(MRI visibility)으로 판정하였다.18
통계 분석은 R-3.1.1 software (R Project for Statistical Computing, http://www.r-project.org/)를 사용하여 시행하였다. 기존 예측모델의 정확성은 수신자수행특성(receiver op-erating characteristic; ROC) 곡선을 작성하여 각각 민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률을 구하여 그 진단적 정확성과 유용성을 분석하였다. 로지스틱 회귀모형을 사용하여 임상적으로 무의미한 전립선암의 예측 인자를 확인하고, 선택된 변수를 사용하여 예측 모델을 개발하였다. Bootstrap-ping을 이용하여 구축된 모델의 내적타당도를 평가하였다. p값이 0.05 미만일 때 통계적으로 의미 있는 것으로 간주하였다.
결 과
1. 임상적으로 무의미한 전립선암 여부에 따른 임상 지표의 차이
대상 환자를 최종 병리학적 검사 결과에 따라 분류하였을 때, 668명의 환자가 임상적으로 의미 있는 전립선암(csPCa)으로, 122명의 환자가 임상적으로 무의미한 전립선암(cisPCa)으로 분류되었다. 대상 환자들의 임상 지표를 군별로 비교하였을 때, cisPCa군 환자들의 연령이 csPCa군에 비하여 통계적으로 유의하게 낮았으며, 체질량지수, 미국마취과학회 신체상태분류(American Society of Anesthesiologists physical status classification) 등의 임상적 변수에는 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2). 또한, 조직검사 전 시행한 혈액검사에서 cisPCa군 환자들의 혈중 호중구-림프구 비율(neutrophil-to lymphocyte ratio, NLR)이 통계적으로 유의하게 낮았으며, 혈중 알부민 및 칼슘 농도가 유의하게 높았다(Table 2).
Table 2.
Baseline characteristics of the patients
| Characteristic | csPCa (n-668) | cisPCa (n-122) | Odds ratio (95% CI) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| Age (yr) | 66.52 (6.19) | 63.87 (7.59) | 0.94 (0.92-0.97) | <0.001 |
| Body weight (kg) | 67.71 (10.09) | 67.68 (8.36) | 1.00 (0.98-1.02) | 0.977 |
| Height (m) | 1.67 (0.06) | 1.68 (0.07) | 5.35 (0.22-130.76) | 0.304 |
| BMI (kg/m2) | 24.16 (3.05) | 24.00 (2.65) | 0.98 (0.92-1.05) | 0.588 |
| ASA PS classification | ||||
| I | 161 (89.94) | 18 (10.06) | 1.12 (0.24-5.18) | 0.887 |
| II | 487 (82.68) | 102 (17.32) | 2.09 (0.48-9.10) | 0.324 |
| III | 20 (90.91) | 2 (9.09) | Reference | - |
| Hemoglobin (g/dL) | 13.79 (1.42) | 14.03 (1.33) | 1.14 (0.99-1.31) | 0.074 |
| Platelet (×109/L) | 199.64 (48.21) | 202.43 (42.37) | 1.00 (1.00-1.01) | 0.550 |
| Neutrophil | 71.93 (16.09) | 61.97 (12.83) | 0.96 (0.95-0.98) | <0.001 |
| Lymphocyte | 19.55 (12.66) | 28.52 (10.26) | 1.06 (1.04-1.08) | <0.001 |
| NLR | 6.95 (6.09) | 2.80 (1.98) | 0.78 (0.71-0.85) | <0.001 |
| Albumin (g/dL) | 3.85 (0.51) | 3.96 (0.48) | 1.54 (1.00-2.37) | 0.050 |
| Corrected calcium (mg/dL) | 8.52 (0.73) | 8.74 (0.63) | 1.61 (1.16-2.26) | 0.005 |
2. 임상적으로 무의미한 전립선암 여부에 따른 조직검사 및 자기공명영상 결과의 차이
cisPCa군 환자들의 혈중 PSA 수치는 6.8±4.5 ng/mL, PSAD는 0.19±0.15 ng/mL/cm3로 csPCa군 환자들의 결과와 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 3). cisPCa군 환자들에서 csPCa군 환자와 비교하여 임상적 병기, 생검 Gleason 점수, 양성코어비율, 단일양성코어 최대종양부피 등이 유의하게 낮았다. mpMRI에서 병변 확인 여부(PI-RADS v2 점수가 3점 이상인 병변이 존재) 비율도 cisPCa군에서 csPCa 군보다 유의하게 낮음을 확인할 수 있었다(Table 3).
Table 3.
Clinical characteristics of the patients
| Characteristic | csPCa | cisPCa | Odds ratio (95% CI) | p-value |
|---|---|---|---|---|
| PSA (ng/mL) | 11.70 (12.86) | 6.82 (4.47) | 0.88 (0.84-0.93) | <0.001 |
| Prostate volume (cm3) | 38.88 (16.12) | 43.72 (20.38) | 1.02 (1.01-1.03) | 0.004 |
| PSA density (ng/mL/cm3) | 0.38 (0.42) | 0.19 (0.15) | 0.01 (0.01-0.05) | <0.001 |
| Clincal stage | ||||
| ≤T2a | 367 (76.30) | 114 (23.70) | 11.69 (5.6-24.3) | <0.001 |
| >T2a | 301 (97.41) | 8 (2.59) | Reference | |
| Biopsy Gleason score | ||||
| ≤3+3 | 252 (69.61) | 110 (30.39) | 15.09 (8.2-27.9) | <0.001 |
| >3+3 | 415 (97.19) | 12 (2.81) | Reference | |
| Total positive cores | 3.6 (2.4) | 1.8 (1.2) | 0.48 (0.39-0.58) | <0.001 |
| Ratio of total positive cores | 32.3 (20.9) | 16.3 (11.5) | 0.93 (0.91-0.94) | <0.001 |
| Single core positivity | 48.8 (26.8) | 24.3 (18.4) | 0.95 (0.94-0.96) | <0.001 |
| Lymphovascular invasion | ||||
| No | 512 (83.12) | 104 (16.88) | 2.23 (0.29-17.49) | 0.444 |
| Yes | 11 (91.67) | 1 (8.33) | Reference | |
| Perineural invasion | ||||
| No | 450 (81.23) | 104 (18.77) | 16.87 (2.3-122.7) | 0.005 |
| Yes | 73 (98.65) | 1 (1.35) | Reference | |
| HGPIN | ||||
| No | 87 (73.73) | 31 (26.27) | 2.28 (1.39-3.75) | 0.001 |
| Yes | 358 (86.47) | 56 (13.53) | Reference | |
| MRI visibility | ||||
| (−) | 61 (50.00) | 61 (50.00) | 9.95 (6.40-15.48) | <0.001 |
| (+) | 607 (90.87) | 61 (9.13) | Reference |
3. 기존 능동적 감시 예측 모델의 정확성 비교 및 새로운 예측 모델의 개발
기존에 개발되어 사용중인 5개의 예측 모델을 대상 환자들에 적용하여 각각 cisPCa 예측의 정확성을 분석하였다(Table 4). 국내 환자를 기존의 예측 모델을 적용할 경우, 민감도 및 양성예측률이 각각 33.08%-61.54%와 51.95%-63.51%였으며 특이도 및 음성예측률이 각각 88.79%-95.91% 및 87.85%-92.14%, 정확도는 84.30%-86.08%로 저조한 결과를 보였다.
Table 4.
Accuracy of published criteria for active surveillance in Korean prostate cancer patients
csPCa: clinically significant prostate cancer, cisPCa: clinically insignificant prostate cancer, CI: confidence interval, PPV: positive predictive value, NPV: negative predictive value, PRIAS: Prostate Cancer Research International Active Surveillance, MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center, UCSF: University of California San Francisco, UM: University of Miami.
기존 모델을 이용한 예측보다 정확한 모델을 구축하기 위하여 위에서 기술한 임상적, 병리학적, 영상학적 인자들을 대상으로 로지스틱 회귀분석을 시행한 결과, 임상적 병기 T2a 이하, biopsy Gleason 점수 6점 이하, 양성 코어 비율 10% 미만, NLR 및 MRI 병변 확인 여부가 가장 예측력 있는 변수로 선택되었다(Table 5). 선택된 변수를 이용하여 Fig. 1과 같은 노모그램을 작성하였다. 실제 관찰 결과와 예측 결과를 비교하는 calibration plot을 살펴본 결과, 구축된 노모그램은 주어진 표본 내에서 잘 작동하는 모형으로서, Lowess smoother가 45도 선에 매우 가깝게 나타나는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 2). 또한, 작성한 노모그램에 대하여 bootstrapping을 시행하여 내적타당도 검증을 시행하였다. 작성한 노모그램의 민감도 및 양성예측률이 각각 76.15%와 71.36%였으며 특이도 및 음성예측률이 각각 98.03% 및 92.93%, 정확도는 AUC 0.9136 (95% confidence interval [CI], 0.888-0.934)로 우수하였으며, bootstrapping에 의한 최적도가 교정된 AUC 값은 0.9135 (95% CI 0.913−0.914)로 큰 차이를 보이지 않았다. 모형의 적합도 또한 0.904로 우수하였다.
Fig. 1.
Nomogram to predict clini-cally insignificant prostate cancer. MRI, magnetic resonance imaging.
Fig. 2.
Calibration plot for the nomogram to predict clinically insignificant prostate cancer. On the calibration plot, the x-axis is the predicted probability of clinically insignificant prostate cancer.
Table 5.
Univariate and multivariate analyses of the preoperative parameters for clinically insignificant prostate cancer
고 찰
PSA가 전립선암 선별검사로 도입되고 mpMRI 등 전립선 진단 기술이 발달하면서 임상적으로 무의미한 전립선암의 과잉 진단 및 과잉 치료는 새로운 사회적 문제로 대두되고 있다. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer에서 PSA 선별검사 후 전립선암의 과잉 진단에 대하여 발표한 결과를 보면 연령에 따라 전립선암이 과잉 진단되는 경우가 27%-56%에 달하는 것으로 보고되고 있다.19 또 다른 대규모 연구인 Goteborg study에서도 PSA 선별검 사로 진단되는 전립선암의 23%-42%가 과잉 치료의 여지가 있고 12.3년의 lead-time bias와 연관이 있어, 과잉 치료에 대한 사회적 비용의 증가가 문제가 될 수 있음을 발표한 바 있다.20 근치적 전립선적출술을 시행받은 환자 중 상당수가 무의미한 전립선암으로 진단되는데, 이 연구에서도 15.4%의 환자가 최종 병리학적 검사 결과 임상적으로 무의미한 전립선암으로 진단되었다. 최근의 진료 지침을 고찰해보면 임상적 병기 및 환자의 기대 여명에 따라 상당수의 환자에서 능동적 감시 및 조심스러운 관찰 요법 등이 새로운 진료의 표준으로 자리잡고 있다.7 따라서 임상적으로 무의미한 전립선암에 대한 예측 모델을 구축하는 것은 불필요한 과잉 치료를 최소화하고, 이에 따르는 치료 관련 합병증을 감소시키면서도 즉각적인 근치적 치료가 필요한 환자에게는 적극적인 치료를 시행하여 종양학적인 안전성을 보장할 수 있도록 하기 위해서는 필수적인 과제이다.
이에 임상적으로 무의미한 전립선암을 예측하여 능동적 감시를 시행할 수 있는 대상 환자를 선별하기 위한 다양한 선정 기준이 서양을 중심으로 개발되어 사용되고 있다.6,8-12 그러나 이러한 선정 기준을 만족하는 환자를 대상으로 전립선적출술을 시행하였을 때 약 8%의 환자에서 전립선 내에 국한된 종양이 아니었으며, 약 40%의 환자에서 Gleason 점 수가 상향이 보고된 바 있다.21,22 기존의 선정 기준은 모두 서양인을 대상으로 개발된 것으로, 한국인에게 적용하였을 때에도 Gleason 점수의 상향이 41.6%-50.6%, 전립선 피막 외 침윤이 4.1%-8.5%, 정낭 침범이 0.5%-1.6%에 달하여 적절하지 않음이 보고되기도 하였다.13 따라서 최근 mpMRI 등 전립선암 진단의 정확성 향상에 도움이 되는 인자를 포함한 선정 기준의 필요성이 제기되는 상황이다.
이 연구에서는 기존의 선정 기준과 달리 MRI 병변 확인 여부 및 술 전 NLR 수치와 같은 새로운 변수들이 추가되면서 임상적으로 무의미한 전립선암의 예측력이 호전되는 결과를 보였다. 이미 전립선암 진단에 있어서 mpMRI의 유용성에 대해서는 많은 연구에서 보고되었다. 최근 시행된 전향적 연구에서는 mpMRI 시행 여부에 따라 전립선암 진단율은 50.5% 및 29.5%, 임상적으로 의미있는 전립선암 진단율은 43.9% 및 18.1%로 mpMRI를 시행할 경우 유의하게 높다는 결과가 발표되었다.23 또, PROMIS 연구에서도 mpMRI 시행 후 전립선 조직검사를 시행한 경우 임상적으로 의미 있는 전립선암의 진단에 높은 민감도(93%; 95% CI, 88%-96%)를 보여주었으며, mpMRI에서 병변이 관찰되지 않을 경우 전립선 조직검사를 시행하지 않는다면 약 27%에서 이를 피할 수 있을 것으로 보고되었다. 또한, 임상적으로 무의미한 전립선암의 진단은 5% 정도 감소하고, 의미있는 전립선암의 진단은 18% 정도 증가한다고 하였다.24 이러한 연구 결과를 토대로 최근의 메타분석에서는 PI-RADS v2 점수에 따른 진단의 정확성이 민감도 0.89 (95% CI, 0.86-0.92), 특이도 0.73 (95% CI, 0.60-0.89)로 우수하다는 결과가 발표되었다.25
전신적인 염증 반응은 전립선암의 발생과 진행에 있어서 중요한 역할을 할 것으로 생각되며, 일부에서는 이것이 전립선암 진단 및 예후 예측에 도움이 될 수 있는 바이오마커로 여겨지기도 한다.26-30 Kanawara 등26은 진단 전 PSA 수치가 4-10 ng/mL 사이인 환자 중 전립선암 환자에서 NLR 수치가 유의하게 높으며(2.33±1.21, 2.00±0.88, p<0.001), 다변량 분석 결과 혈중 유리/총 PSA 비율(free/total PSA ratio) 이외에 NLR이 전립선암 진단의 독립적인 예측인자라고 보고하였다. 이러한 결과는 국내에서 시행된 연구에서도 유사하게 보고되고 있다.27 또한, NLR이 술 후 생화학적 재발, 호르몬 불응성 전립선암으로의 진행 및 치료 후 사망에 대한 중요한 예측 인자라는 결과가 보고되고 있어 NLR이 PSA처럼 전립선암의 진단 뿐만 아니라 치료 경과를 확인하는 데에도 유의한 인자가 될 수 있음이 보고된 바 있다.28-30 이 연구에서는 임상적으로 쉽게 사용될 수 있는 혈중 바이오마커인 NLR을 선정 기준에 도입하여 정확성을 향상시켰다는 점에서 주목할만하다.
이 연구는 단일 기관의 환자를 대상으로 하는 후향적 연구로서, 후향적 연구의 특성에서 비롯되는 선택적 교란 등의 가능성이 있고 분석에 포함된 환자 수가 적다는 등의 한계점을 가지고 있다. 그러나 서양인을 대상으로 한 기존의 선정 기준에 임상적으로 널리 사용되는 새로운 임상 지표를 도입하여 그 정확성을 향상시키고자 했다는 점에서 의미가 있다. 향후 다기관 대규모 환자를 대상으로 동양인의 특성을 고려한 무의미한 전립선암의 새로운 정의를 마련하고, 이들의 질병 경과를 추적 관찰하여 생화학적 재발이나 임상적 재발, 질병특이생존율 등 이들의 실제적인 임상적 유의성을 검증하는 과제가 시행되어 이 연구 결과를 검증하는 것이 필요할 것으로 생각한다.
결 론
임상적으로 무의미한 전립선암을 전립선 피막외 침윤이나 정남 침범이 동반되지 않은 국소성 전립선암, Gleason 점수 6점 이하, 주병변 용적 1.3 cm3 미만이면서 전체 종양 용적 2.5 cm3 미만인 전립선에 국한된 상태로 정의하였을 때 치료 전 이를 예측할 수 있는 유의한 인자는 임상적 병기 T2a 이하, biopsy Gleason 점수 6점 이하, 양성 코어 비율 10% 미만, NLR 및 MRI 병변 확인 여부로 분석되었다. 높은 진단적 정확성을 갖는 무의미한 전립선암 예측 모델 마련을 위해 향후 다기관, 대규모 집단을 대상으로 추가적인 전향적 임상 연구가 절실하게 요구된다.
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