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J Urol Oncol. 2020;18(2):147-154

Publication date (electronic) : 2020 August 27

doi : https://doi.org/10.22465/kjuo.2020.18.2.147

Geehyun Song¹, Hongzoo Park¹, Sang Wook Lee¹, Tae Wook Kang², Jae Hung Jung², Hyun Chul Chung², Sung Jin Kim³, Jong Yeon Park³, Jeong Hyun Kim^,1

¹Department of Urology, Kangwon National University School of Medicine, Chuncheon, Korea

²Department of Urology, Wonju Severance Christian Hospital, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Korea

³Department of Urology, Gangneung Asan Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung, Korea

송기현¹, 박홍주¹, 이상욱¹, 강태욱², 정재흥², 정현철², 김성진³, 박종연³, 김정현^,1

¹강원대학교 의과대학 비뇨의학과교실

²원주대학교 의과대학 원주세브란스병원 비뇨의학과

³울산대학교 의과대학 강릉아산병원 비뇨의학과

Corresponding Author: Jeong Hyun Kim Department of Urology, Kangwon National University School of Medicine, 156, Baengnyeong-ro, Chuncheon 24289, Korea E-mail: urodr348@kangwon.ac.kr Tel: +82-33-258-2353, Fax: +82-33-258-2455

Received 2020 April 21; Revised 2020 May 27; Accepted 2020 June 1.

Trans Abstract

서 론

현재 전립선암의 선별, 진단, 및 예후 예측에 이용되는 대표적인 생체표지자(biomarker)인 전립선특이항원(prostate- specific antigen, PSA)은 전립선암 진단에 민감도는 높으나 특이도가 낮은 단점이 있어, 과잉 진단과 과잉 치료의 문제점이 있다.¹ 이런 PSA의 단점을 보완하기 free-PSA (fPSA), % free-PSA (%fPSA), PSA density (PSAD) 등을 이용한 다양한 접근이 시도되었다.² 이중에서 PSAD는 PSA와는 비슷한 민감도를 가지면서 PSA에 비해 더 우수한 특이도를 가진다.³

최근에는 PSA isoform 그 파생 지표들(derivatives)들이 기존의 PSA보다 전립선암의 진단 및 고등급암(high grade cancer)의 예측에 있어 정확도가 우수하다는 연구 결과들이 보고되고 있다.^4,5 국내에서도 식품의약품안전처(Korea Food and Drug Administration) 승인을 득한 [-2]proPSA (p2PSA)를 이용한 다양한 산술적인 수치들(derivatives) 중 %p2PSA 와 Prostate Health Index (PHI)가 전립선암의 존재를 예측하는 데 PSA나 %fPSA보다 우수하고 전립선암의 Gleason 점수(Gleason score)와도 강한 상관관계가 있음을 본 연구진이 보고한 바 있다.^6,7

PSA를 이용한 진단의 정확도를 높이기 위해 PSAD나 PSA velocity 같은 인자들에 대해 연구가 이루어져 왔고, PSAD는 PSA에 비해 전립선암의 예후 예측인자로서 더 우수한 인자로 알려져 있다.³ 최근 Johns Hopkins 연구진은 PSAD와 마찬가지로 PHI density (PHID)가 PSA 수치가 gray zone에 있는 환자에서 PHI에 비해 더 우수한 전립선암의 예측 인자라는 결과를 보고하였고, 특히 Gleason 점수 7점 이상의 임상적으로 유의미한 암(clinically significant cancer)의 예측에 우수한 결과를 보였다고 보고하였다.^8,9

이에 이 논문의 연구진은 국내 다기관 연구를 통해 PHID 가 한국인에 있어 전립선암의 예측 인자로서 임상적으로 어떠한 의미가 있는지 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

2015년 6월부터 2019년 6월까지 강원지역 3개 대학병원에 내원한 환자들 중 total PSA가 2.5 ng/mL 이상으로 전립선암이 의심이 되어 전립선 생검을 받게 된 50세 이상 남자를 대상으로 전향적으로 모집하여 다기관연구를 시행하였다.

모든 환자에서 전립선 생검 전에 채혈을 시행하였다. 검체는 채혈 후 3시간 이내에 원심분리하여 혈청(serum)을 −80℃에서 냉동보관 하였고, Access 2 Immunoassay kit (Beckman Coulter, Brea, CA, USA)를 이용하여 p2PSA 수치를 측정하였다. tPSA와 fPSA는 Hybritech calibrated Access (Beckman Coulter) assay를 통해 측정하였다. 모든 검체는 단일 기관(강원대학교병원)에서 회수하여 검사를 시행하였다. 모든 환자들에서 경직장초음파 유도 전립선 생검을 시행하였는데, 표준확장 12부위 생검을 기본으로 하고 필요하다고 판단될 때 1–2부위 추가 생검을 시행하였다. 생검 조직은 각 병원의 경험 많은 비뇨생식기 전문 병리의가 판독하였다. 전립선암이 진단된 경우 개정된 2005년 con-sensus conference of the International Society of Urological Pathology 정의에 따라 Gleason 점수를 판독하였다.¹⁰ 고등급암은 Gleason 점수가 7 이상인 전립선암으로 정의하였다. %p2PSA와 PHI는 p2PSA, fPSA, 그리고 tPSA 값을 측정한 후 계산식{%p2PSA=[(p2PSA/fPSA)×100], PHI=[(p2PSA/fPSA)×(tPSA)^1/2)]}에 대입하여 값을 구하였다. 전립선 생검 시점으로부터 과거 3개월 이내에 급성전립선염에 이환 되었던 환자, 이전에 전립선 생검을 시행한 병력이 있는 환자, 5-reductase inhibitor를 복용 중인 환자는 이 연구 대상에서 제외하였다. 이 외에도 p2PSA의 혈중 농도에 영향을 미칠 만한 만성신부전, 혈우병, 수차례 수혈 이력이 있는 환자들도 이 연구에서 제외하였다.

통계 분석은 IBM SPSS Statistics ver. 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)를 사용하였다. 예측정확도를 계산하기 위해 다변량 로지스틱 회귀모델을 이용하였으며, AUC (area under the receiver operating characteristic curve)를 통해 예측정확도를 정량화 하였다. PHI와 PHID의 전립선 생검 후 전립선암 진단 예측도를 평가하는 데 있어 나이, 전립선 크기, PSA, %fPSA를 기본 다변량 분석 모델에 포함하였다. p 값이 0.05 미만인 경우를 통계적인 유의성이 있는 것으로 간주하였다.

이 연구는 강원대학교병원 생명의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았다(approval number: KNUH 2015-04-004-001).

결 과

2015년 6월부터 2019년 6월까지 강원지역 3개 대학병원에 내원한 환자들 중 tPSA가 2.5 ng/mL 이상으로 전립선암이 의심이 되어 전립선 생검을 받은 50세 이상 남자는 총 706명이었으며 이중에서 tPSA가 2.5–10 ng/mL인 환자는 457명이었다.

전체 환자의 임상적 특성은 Table 1과 같다. 전체 환자 706명 중 367명(52%)이 전립선 생검에서 전립선암으로 진 단되었으며, 이 중 243명(66.2%)은 Gleason 점수가 7점 이상이었다. 전립선암으로 진단되지 않은 환자들에 비해 전립선암으로 진단된 환자군에서 나이, tPSA, %p2PSA, PHI, PHID가 유의하게 높은 중앙값을 보였으며, 반면에 전립선크기와 %fPSA는 유의하게 낮은 중앙값을 나타냈다.

Table 1.

Demographic and clinical characteristics of all study subjects

tPSA가 2.5–10 ng/mL인 환자 총 457명을 분석한 결과 188명(41.1%)이 전립선암으로 진단되었으며, 이 중 94명(50%)이 Gleason 점수가 7점 이상이었다(Table 2). 연령은 전립선암 환자군에서 유의하게 높았으며(69세 vs. 71세, p=0.02), tPSA 수치도 전립선암 환자군에서 유의하게 높았다(5.6 ng/mL vs. 6.1 ng/mL, p=0.004). 두 군 간에 %p2PSA, PHI 값과 더불어 PHID도 유의한 차이가 있었다(0.57 vs. 1.41, p＜0.001)

Table 2.

Demographic and clinical characteristics of subjects with total PSA 2.5–10 ng/mL

다변량 로지스틱 회귀분석을 tPSA가 2.5–10.0 ng/mL인 환자군을 대상으로 시행하였을 때, PHI와 더불어 PHID도 전립선암 진단의 강력한 독립 예측 인자로 분석되었으며, 나이, 전립선크기, tPSA, %fPSA를 포함한 기본 모델에 비해 PHI 또는 PHID를 추가한 모델의 예측 정확도가 유의하게 높았다(Table 3). 전체 환자 총 706명을 대상으로 한 AUC 분석에서 PHI가 가장 높은 0.81를 보였으며, 다음으로 PHID가 0.79로 여러 인자들 중 두 번째로 높은 값을 보였으며(Fig. 1A), tPSA가 2.5-10 ng/mL인 환자 총 457명을 대상으로 한 AUC 분석에서는 마찬가지로 PHI가 가장 높은 0.75를 다음으로 PHID가 0.73을 나타내었다(Fig. 1B). 민감도를 90%로 하였을 때, PHI가 가장 높은 특이도(44%)를 보였으며 그 다음으로 PHID와 %p2PSA의 특이도(각각 32%, 31%)가 높았다. 반면 PSA는 민감도 90%에서 특이도가 17%에 불과하였다.

Table 3.

Logistic regression analyses predicting the probability of PCa at biopsy in the overall population with tPSA 2.5–10 ng/mL (n=457; the area under the curve reflects the predictive value of individual variables [columns] as well as of the multivariable models in predicting the probability of having PCa)

Fig. 1.

ROC curves of the prediction accuracy of PSA, %fPSA, %p2PSA, PHI, and PHID for prostate cancer at initial biopsy.(A) ROC curves in all subjects. (B) ROC curves in subjects with tPSA 2.5–10 ng/mL. ROC: receiver operating characteristic, PSA: prostate-specific antigen, fPSA: free PSA, p2PSA: [-2]proPSA, PHI: Prostate Health Index, tPSA: total PSA, PHID: PHI density.

tPSA가 2.5–10.0 ng/mL인 환자군에서 Gleason 점수 7 이상인 환자군을 예측하는 인자를 분석하였을 때 AUC 값은 PHI가 0.799로 가장 높았고, 다음으로 PHID와 %p2PSA의 AUC 값이 각각 0.780, 0.726이었다(Table 4). 다변량 분석 시 나이, 전립선 크기, tPSA, %fPSA를 포함한 기본 모델에 PHI를 추가한 모델의 AUC 값은 0.818, PHID를 추가한 모델의 AUC 값은 0.810이어서 PHID의 예측력이 PHI와 비슷한 수준을 나타냈다.

Table 4.

Logistic regression analyses predicting the probability of significant prostate cancer (GS 7 or over) at biopsy in the overall population with tPSA 2.5–10 ng/mL (n=457; the area under the curve reflects the predictive value of individual variables [columns] as well as of the multivariable models in predicting the probability of having PCa)

고 찰

전립선암은 전세계적으로 남성암 중에서 유병률이 두번째로 높으며, 다섯 번째로 사망률이 높은 암이며, 한국에서도 남성에서 유병률이 세번째로 높다.^11,12 현재까지 전립선암의 선별 및 예후 예측을 위한 종양표지자로 PSA를 가장 많이 사용하고 있다.^13,14 그러나, 관련 연구가 많이 진행되면서 선별검사로서의 PSA의 특이도가 너무 낮다는 것이 문제로 제기되었으며, 특히 PSA가 2.5–10 ng/mL인 소위 gray zone에서 불필요한 전립선 생검이 많아지고 있는 것이 중요한 문제이다.¹ 최근 연구 결과들에 따르면 저위험도 전립선암 환자들에 대하여 능동적 감시(active surveillance) 방침을 취하여도 처음부터 적극적인 치료를 시행한 군과 비교하여 전체사망률과 전립선암특이사망률에서 유의한 차이가 없었다.^15,16 이러한 맥락에서 진단을 위한 높은 민감도를 유지하면서도 동시에 높은 특이도를 갖는 한편, 임상적으로 중요하지 않은 암과 고위험도 암을 구별할 수 있는 종양표지자의 필요성이 대두되었고, 최근 많은 연구 결과 PHI가 이러한 조건을 충족할 수 있는 표지자로서 유망한 것으로 보고되었다.^8,9,17–20 최근 한국에서도 본 연구진이 PHI의 유용성에 대해 보고한 바 있고,^6,7 gray zone 환자들에서 PHI cutoff 값을 22.9로 하였을 때 전립선암 진단에 대한 민감도가 90%, 특이도가 68.3%로 아주 좋은 결과를 보여 주었다.⁶

전립선암의 가능성을 평가할 때 전립선 크기를 PSA 수치 와 함께 고려해야 하며, 이를 활용한 PSAD가 전립선암 진단에 있어 PSA 단독 사용에 비해 특이도를 높이는 것으로 잘 알려져 있다.³ PSAD의 유용성은 PHID 역시 유용할 가능성을 유추하게 하며 이런 가능성을 고려하여 PHID에 대한 연구가 이루어졌고, 2013년 일본에서 그 결과가 보고되었다.²⁰ 이 연구에서 PSA 2–10 ng/mL인 239명의 환자를 대상으로 PHID cutoff를 0.66으로 하였을 때 민감도와 특이도가 각각 95%와 30%로, 전립선암을 예측하는 데 PHID가 유용한 것으로 제시되었다.²⁰ 그러나 이 연구에서 전립선암으로 진단된 환자는 53명이었는데 임상적으로 무의미한 전립선암 환자는 4명뿐이어서 임상적으로 유의미한 전립선암에 대한 예측 인자로서의 유용성 검증에는 한계가 있었다. 2017년에 발표된 Tosoian 등⁹의 연구 결과에서는 PHI와 더불어 PHID가 전립선암 진단에 유용한 인자이며, 특히 임상적으로 유의미한 전립선암을 예측하는 강력한 인자로 보고하였다. PHID의 임상적으로 유의미한 전립선암에 대한 예측 능력은 AUC 0.84로 PHI의 AUC 0.76보다 높다고 보고하였다. Druskin 등⁸의 연구에서도 PHID의 AUC를 0.82로 보고하였으며, PHI (AUC, 0.79)보다 유용한 인자로 보고하였으며, 특히 multiparametric magnetic resonance imaging (MRI)를 같이 시행한 108명의 subgroup 분석 시 PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) 3점 이상이거나, PHID가 0.44 이상이면서 PI-RADS 2점 이하인 환자에서 임상적으로 유의미한 전립선암을 100% 진단하였으 며, 매우 높은 AUC 값(0.90)을 보고하였다.

최근 중국에서도 1,620명의 대규모 환자를 대상으로 한 PHID의 유용성에 대한 다기관 전향적 연구 결과가 발표되었다.¹⁹ 하지만, 이 연구에서는 기존 연구들과 다르게 전립선 크기가 전립선암의 진단이나 임상적으로 유의미한 전립선암 진단에 대한 예측 인자로서 PHI에 비해 추가적인 정보를 주지 않는다고 보고하였다. 이 연구는 2012–2013년 기간의 595명의 환자군(코호트 1군)과 2013–2014년 기간의 1,025명의 환자군(코호트 2군)으로 나누어 분석하였다. 전립선암 진단의 예측 인자로서 모든 환자군에서 PHID의 AUC가 PHI AUC와 차이를 보이지 않았으며, tPSA 2–10 ng/mL의 subgroup 분석에서도 같은 결과를 보였다(코호트 1군 AUC: PHI:PHID=0.69:0.72; p=0.334). 임상적으로 유의미한 전립선암 환자를 예측하는 인자로서도 PHID가 PHI에 비해 우수하지 않았다. 이 연구에서도 전체 환자군에서 전립선암을 예측하는 인자로 PHI 및 PHID의 AUC값이 각각 0.81, 0.79였으며, tPSA가 2.5–10 ng/mL인 환자군에서도 각각 0.74, 0.73으로 PHID가 PHI와 비슷한 진단 정확도를 보였다. 고등급암을 예측하는 인자로서도 다변량 분석에서 PHID가 PHI보다 예측 인자로서 추가적인 정보를 주지는 못하였다.

Huang 등¹⁹이 PHID가 PHI에 비해 예측 인자로서 추가적인 유용성을 갖지는 않는다고 이 연구 결과와 비슷한 결과를 보고하였는데 앞서 서구에서 이루어진 Tosoian 등⁹의 연구에서의 118명, Druskin 등⁸의 연구에서의 241명의 환자보다 많은 1,620명의 환자를 대상으로 한 규모가 큰 다기관 연구였기 때문에 결과가 다를 수 있다고 하였다. 또한 앞선 연구들에서는 직장수지검사에서 음성 소견인 환자와 이전 생검에서 음성이었던 환자들을 대상으로 한정하였기 때문에 Huang 등¹⁹의 연구나 본 연구와는 대상 환자군에서 차이가 있었다. 또한 임상적으로 유의미한 전립선암을 Huang 등¹⁹과 본 연구진은 Gleason 점수 7 이상으로 정의하였는데 Tosoian 등⁹과 Druskin 등⁸은 Gleanson 점수 6이면서 3 부위 이상에서 암이 검출되거나 한 부위에서 암이 침범된 길이가 50% 이상인 환자들도 포함하여 차이가 있다. 환자들의 전립선 크기에 있어서도 Huang 등¹⁹의 연구와 본 연구에 참여한 환자군의 전립선크기 중앙값은 각각 41 mL, 43 mL인데 Tosoian 등⁹의 연구와 Druskin 등⁸의 연구에서는 그 값이 각각 50 mL, 50 mL로 서구 환자들과 아시아 환자들의 전립선 크기가 달랐다. 한편 생활방식의 차이와 유전적 요인으로 전립선암의 유병률에서 서양인과 동양인에서 차이가 있으며,²¹ 고위험 환자군의 비율이 다르다는 것^22,23도 연구 결과들 간의 차이를 설명할 수 있는 요인으로 볼 수 있을 것이다. PSA와 마찬가지로 전립선암의 진단과 임상적으로 유의 미한 전립선암의 예측에 적용할 수 있는 PHI 값의 범위가 유럽인들과 동양인들에서 차이를 보인다고 대규모 환자(유럽인 800명, 동양인 1,688명)를 대상으로 한 연구에서 보고한 바도 있다.²⁴ 이 연구에서 tPSA 2–10 ng/mL인 397명의 유럽인을 대상으로 PHID의 진단 정확도를 분석했을 때 임상적으로 유의미한 전립선암 예측에 대한 AUC가 0.66으로 PHI의 AUC (0.74)에 비해 낮아서 앞선 언급된 서구인을 대상으로 한 연구들의 결과와는 달랐다.^8,9,24

전립선암의 진단에 있어 PSAD가 PSA의 단점을 보완하는 예측 인자인데 반해 PHID는 PHI에 비해 더 우수한 진단적 정확성을 보이지 않은 이유에 대해 Huang 등¹⁹은 PSA에 비해 p2PSA가 전립선비대증보다는 전립선암에 더 특이적이며, PHI를 도출하는 공식에서 fPSA와 tPSA 모두 전립선크기에 영향을 받기 때문일 것이라 추론하였다. PSA는 전립선 크기에 영향을 받아서 단위 부피당 PSA, 즉 PSAD가 PSA에 비해 더 정확한 전립선암 예측 인자로 유용할 수 있지만, p2PSA는 그 자체가 전립선암에 보다 특이적이어서 p2PSA를 포함한 산술적 계산값인 PHI도 이미 전립선암에 특이적인 지표이므로 단위 부피당 PHI, 즉 PHID가 PHI에 비해 더 유용함을 보이기 어려울 수 있을 것이다. 실제로 p2PSA는 전립선비대증 조직보다는 전립선암 조직에 특이적으로 많이 발현하는 것으로 면역염색을 통해 알 수 있으며, 전립선암 발생 시 전립선 선조직과 기저세포(basal cell)의 구조가 파괴되면서 혈장으로 proPSA가 많이 배출되는 것으로 알려져 있다.^17,25

이 연구의 한계점으로는 다기관 전향적 연구로 경직장초음파로 전립선 크기(용적) 측정 시 여러 기관에서 여러 임상의가 시행을 하였기에 전립선 크기 측정에 있어 완전한 일관성을 확보하지 못했을 수 있다는 점이다. 또한, 최근 전립선암 진단에서 유용한 multiparametric MRI를 시행하지 못하여 경직장초음파 유도 전립선 생검에서 놓치기 쉬운 암에 대해 보정을 하지 못하였다. 그러나, 이 연구는 50세 이상의 706명의 한국 남성을 대상으로 PHID의 유용성에 대해 평가한 최초의 다기관 전향적 연구로 한국인에서 전립선암 진단과 임상적으로 유의미한 전립선암의 예측에 있어 PHID의 유용성과 역할에 대한 정보 제공에 도움이 될 것으로 생각한다.

결 론

이 연구에서 tPSA가 2.5–10.0 ng/mL인 한국 남성에서 전립선암의 존재와 분화도를 예측하는 데 있어 PHI와 더불어 PHID도 tPSA에 비해 높은 예측 정확성을 보였다. 비록 추가적인 연구가 필요하지만, PHI와 PHID가 향후 gray zone 환자들에서 전립선암의 진단 및 예후 예측에 있어 유용할 것으로 보인다.

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