서 론
면역관문 억제제는 비뇨기암을 포함한 여러 종류의 고형종양에서 효과를 보였다. 역사적으로 따져보면, 비뇨기과적 악성종양의 치료는 면역 증진 치료를 포함한다.1 위험성이 높은 비근층침윤성방광암(nonmuscle invasive bladder cancer)의 경우 항암화학요법과 더불어 보조치료제로 방광 내에 결핵균의 구성 요소인 bacillus Calmette-Guérin (BCG)을 투여하는데, 이 치료법은 면역시스템을 활성화시킴으로써 재발 위험성을 32% 감소시켜준다.2 또한, 전이성신장암(metastatic renal cell cancer) 환자의 10%-20%는 고농도의 interleukin-2를 투여했을 때 지속적인 반응을 나타냈다.3 최초로 시판된 자가조직세포기반의 백신 치료인 sipuleulcel-T는 전이성거세저항성전립선암에서 효과를 나타냈다.4 면역 증진 치료가 여러 특이적인 사례에서 효과를 보임에도 불구하고, 진행성과 전이성비뇨기암의 주된 전신치료는 요로상피세포암(urothelial cell cancer)와 전립선암(prostate cancer)에서의 항암화학요법, 전이성신장암에서의 vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway inhibitor, 전립선암에서의 안드로겐 차단 치료 등으로 구성된다.
지난 20년 동안, 진행성과 전이성요로상피세포암의 표준 1단계 치료는 cisplatin 기반의 항암화학요법이었다.5,6 그러나 그 중, 50% 이상의 환자들은 cisplatin의 부작용으로 인해 신장기능, 심혈관, 수행도 등의 손상을 입게 된다.7 더욱이, 1단계 항암치료 후 2단계 치료에서는 효과적인 치료방법이 없었고, 환자의 질병은 진행되었다. Paclitaxel, Docetaxel, vinflunine 등의 단일제제항암화학요법이 널리 적용됐지만, 10%의 환자만이 암에 반응을 보였고, 전체 생존 기간의 중간값은 7개월 정도였다.8
요로상피세포암과 반대로, 신장암의 경우 sunitinib과 sorafenib 같은 VEGF pathway inhibitors가 시판된 2005-2006년 전까지는 항암화학요법에 높은 저항을 보였기 때문에, 전신치료는 interferon-alpha와 고농도 interleukin-2로 구성되었다.3 VEGF pathway inhibitor와 everolimus와 같은 mammalian target of rapamycin inhibitor 모두가 전이성신장암 환자를 상당히 개선시킴에도 불구하고,9 1단계 표적요법 후 전이성신장암 환자의 전체 생존 기간 중간값은 12.5개월에 불과했다.10
전이성전립선암에서는, 안드로겐 차단 치료이 중추적 치료로 지속적인 반응을 보이는 결과를 반복적으로 보여주었다. 그렇기는 하지만, 결국 모든 환자가 전이성거세저항성 전립선암을 겪게 된다.11 전이성거세저항성 전립선암의 치료로는 docetaxel12과 cabazitaxel13과 같은 항암화학요법, abiraterone,14 enzalutamide15와 같은 2세대 항안드로겐, 라듐-22316과 같은 방사성원소가 입증되었다. 이런 제제는 전이성거세저항성전립선암 환자의 생존을 개선시켰으나, 전체 생존 기간 중간값은 안정기에서 3년 정도이다.14,15
현재는 진행성요로상피세포암, 전이성신장암, 전이성거제서항성전립선암에서 효과적인 치료의 부족으로 인해 비뇨기암 환자의 결과를 개선시킬 만한 내성 강한 새로운 치료에 대한 임상적 요구가 부각되고 있다. 면역관문 억제제는 비뇨기과 악성 종양 환자를 위한 치료제로 확장이 가능하다. 최근 들어 사용가능해진 면역관문 억제제는 T세포의 억제수용체의 기능을 방해하여 결과적으로 T세포를 억제로부터 해방시키는 모노클론 항체를 의미한다. 암세포들은 programmed cell death receptor ligand 1 (PD-L1) 발현을 통해 T세포 억제 수용체를 활성화하여 면역 감시로부터 회피하고, 그럼으로써 면역시스템에 의한 사멸을 방어한다.17 면역관문 억제제에 의한 receptor-ligand interaction의 간섭은 T세포 매개 항암 면역 반응을 다시 성립한다.18,19 이렇게 하여 nivolumab과 pembrolizumab과 같은 programmed cell death 1 (PD-1)에 대항하는 항체, 아테졸리주맙과 같은 PD-L1에 대항하는 항체, ipilimumab과 같은 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)에 대항하는 항체가 임상적으로 발표되었다.
결과 분석
1. 요로상피세포암
진행성요로상피세포암에서는, 542명의 환자를 대상으로 하여 1단계 백금기반 항암화학요법 후 pembrolizumab과 Bellmunt 등이 선정한 paclitaxel, docetaxel, vinflunine 같은 항암화학요법을 무작위로 처방한 뒤 질병 진행을 확인하는 하나의 무작위 임상 연구가 발표됐다.21 Pembrolizumab이 처방된 환자의 경우 Bellmunt 등이 선정한 항암화학요법에 비해 전체 생존 기간의 중간값이 10.3개월 대 7.4개월로 상당히 길어졌다. 무진행 생존 기간은 그룹 간의 차이가 없음에도 불구하고, 무진행 생존 기간 비율의 추산치는 12개월로 pembrolizumab이 처방된 환자가 더 높았다. 객관적 반응률은 pembrolizumab 그룹이 항함화학요법 그룹에 비해 21.1% 대 11.4%로 두배 가량 높았다. pembrolizumab 치료 동안 반응을 나타낸 환자 중에서 7% 정도가 완전한 반응과 14.1% 정도가 부분 반응을 보였다. Pembrolizumab 그룹에서, 반응 기간의 중간값은 도달하지 못했지만, 반대로 항암화학요법의 반응지속 중간값은 4.3개월이었다. PD-L1 발현 비율은 이전 수술에서 얻은 암조직을 통하여 확인하였다. 명확한 점수를 종합한 뒤, PD-L1 발현된 종양세포와 종양 침윤 면역세포를 총 종양세포 수와 비교하였을 때, 환자들의 모든 소그룹에서 PD-L1의 발현율과 상관없이 pembrolizumab 치료가 이점을 가지는 것을 발견했다. pembrolizumab과 항암화학요법을 처방받은 환자들 모두, 높은 PD-L1의 발현율인 10% 이상의 명확한 점수를 보이면서 짧은 전체 생존기간을 보였다.
2. 신장암
진행성신장암과 전이성신장암에서는 nivolumab의 효능을 평가하는 세가지의 무작위 임상 연구가 발표됐는데, 1b 상과 2상 임상실험인 농도조절 실험 두 가지와 3상 임상실험인 활성 비교조절을 everolimus와 함께 실험한 한 가지이다. 이 세가지 실험에서 환자들은 항혈관신생치료를 사전 치료받았다
측정할 수 있는 전이성병소를 가진 투명신세포암 환자에서 무작위로 nivolumab 0, 3, 2, 또는 10 mg/kg를 3주 동안 처방하였다. 이 1b상과 2상 임상 실험은 각각 다른 인구분포와 실험 디자인, 목표로 수행하였다. 1b단계 실험은 chemokine과 종양연관 림프구 순환의 변화와 같은 면역 약역학적 효과가 농도와 상관없음을 확인하였고,22 반대로 2단계 실험은 농도 반응 효과에서 상당한 차이를 보이지는 않았다.23
3단계 실험에서는, 이전에 진행성투명신세포암과 전이성투명신세포암 치료를 받았던, 821명의 환자들을 대상으로 everolimus와 nivolumab을 3 mg/kg로 2주 동안 무작위로 처방했다.24 nivolumab 치료는 전체 생존 기간의 중간값이 19.6개월에 비해 25개월로 상당한 개선된 것을 보였다. 객관적 반응률은 25% 대 5%로 nivolumab 그룹이 everolimus 그룹에 비해 상당히 높음에도 불구하고, 무진행 생존 기간은 4.6개월 대 4.4개월로 차이가 없었다. 종합해보면, 세 가지의 무작위 임상 연구에서 1%보다 작은 1,080명 중에 8명의 환자만이 완전 반응을 보였다.
3. 전립선암
전이성거세저항성 전립선암에서는 두 가지의 무작위 임상 실험이 진행되었는데, 항암화학요법에 적응한 환자와 docetaxel을 사전 치료받은 환자를 선별하여 ipilimumab이나 위약을 무작위로 처방했다.25,26 그 중 하나의 연구에서는, 뼈에 직접적인 단일농도 방사선치료를 ipilimumab과 위약 보다 우선적으로 시행했다.26 두 가지 연구에서 모두, ipili-mumab이 위약보다 생존적인 이점을 보이는데 실패했다. 그러나, 무진행 생존 기간이 개선됨을 보였고, ipilimumab을 치료받은 환자에게 전립선특이항원에서 반응이 보인 것은 조금의 효능을 확인한 결과였다.25,26
이론적인 발견
요로상피세포암과 신장암은 완전히 다른 종양 특성을 보임에도 불구하고, 요로상피세포암은 많은 혈관신생을 통해 높은 돌연변이에서 벗어나고27 신장암은 항암화학요법에 내성을 가지는데, 면역 증진 치료는 모든 분포에서 적어도 소그룹 이상에서는 높은 잠재성을 보였다.3 진행성요로상피세포암과 신장암의 환자에게서, 면역관문 억제제인 pembrolizumab, nivolumab 각각은 생존율의 향상을 보여줌으로써, 무작위 비교통제 실험의 부작용 분석 결과에서도 유망함에 따라, 2차 치료에 대한 치료법의 패러다임을 바꿀 것이다. 대상군이 비교적 고위험군의 전이성거세저항성전립선암 환자가 대부분을 차지해서 인지, 면역관문 차단제 중 하나인 항 CTLA-4 항체인 ipilimumab은 생존적인 이점을 보이지는 못했다.
효능과 발전 가능성
1. 요로상피세포암
요로상피세포암에서 면역관문 억제제의 성공은 높은 돌연변이 존재와 관련 있을 것 같기 때문에,27 요로상피세포암에서 면역관문 차단제를 민감화할 수 있는 가능성이 있다.28 약 3개월의 전체 생존 기간의 이점을 기반으로,21 미국 FDA 에서는 pembrolizumab을 요로상피세포암의 2차 치료제 사용을 우선적으로 검토하고 있고, 유럽의약청 역시 검토 중이다. 지난 2상 임상 실험을 통해 요로상피세포암에서 atezolizumab과 nivolumab이 2차 치료제로 승인됐다.29,30 요로상피세포암의 2차 치료제 승인을 얻은 후에, 면역관문 억제제는 더욱 빠르게 치료 단계와 질병 단계에서 쓰이고 있다.
최근 2단계 실험에서, 진행성요로상피세포암 환자 중 cisplatin 부적격 환자에 대해, 1차 치료제로 atezolizumab을 정맥주사로 1,200 mg씩 3주 동안 치료했는데, 객관적 반응률이 9% 완전관해율에 비해 23%로 나타났고, 전체 생존 기간의 중간값은 15.9개월이었다.28 Pembrolizumab도 앞선 환자 분포도로 실험했을 때, 객관적반응률이 2단계 실험에서 비슷한 결과를 보였다.31 대부분 carboplatin-gemcitabine을 1차 항함화학요법으로 처방받은 cisplatin 부적격 환자들의 전체 생존기간의 중간값은 9개월 정도가 최대인 것에 비해,32 면 역관문 억제제를 사용한 실험의 경우를 보면 전체 생존 기간의 중간값의 추정치가 12개월 이상으로 증진되는 것을 볼 때, 고령의 cisplatin 부적격 환자에게 1차 치료로써 응용할 수 있음을 확인할 수 있다. 추가적으로 여러 3상 임상 실험을 통해 cisplatin 적합 환자에게도 1차 치료로써 면역관문 억제제를 사용했을 때 효능이 증진되는 것을 확인했다. 현재 진행 중인 여러 1단계 무작위 임상 실험의 경우는 단일요법과 백금기반 항암화학요법, 항 PD-1과 항 CTLA-4 혼합법을 비교하는 실험을 통해 면역관문 차단제와 관습적인 백금기반 항암화학요법을 비교하는 연구이다.33,34 마찬가지로, 근치적방광적출술 후 질병 진행 위험이 높은 환자들에게 보조치료제로써 면역관문 억제제의 사용을 다루는 연구가 진행 중이다.33 BCG에 반응이 없거나 고위험 비근층침윤성방광암은 높은 재발률을 보이고 근육침윤성 질병으로 진행될 위험도 매우 높다. 현재, 근치적방광적출술은 BCG 에 반응이 없거나 비근층침윤성방광암에서만 적용될 수 있는 치료 방법이다.35 치료전략으로써 면역관문 억제제 사용과 잠재력은 방광암 수술을 피할 수 있다는 가능성에서 온다. 이는 BCG 치료 후 PD-L1 발현이 더 높고36 근육침윤성질환과 마찬가지로 BCG 무반응 비근층침윤성방광암에서 높은 돌연변이가 존재한다는 사실에 의해 뒷받침된다.37 현재 국제 다기관 2상 임상 실험을 통해 BCG 무반응 비근층침윤성방광암에서 pembrolizumab의 효능을 실험하고 있다.33
2. 신장암
Nivolumab은 6개월 이상의 전체 생존 기간 증진을 통해 U.S. Food and Drug Administration 승인을 받았고, 그에 따라 진행성 투명세포 신장암의 2차 치료로써 everolimus를 대체하고 있다. CheckMate 025 임상을 통한 비용 대비 응답 분석을 통해 확인한 결과, 월간 비용 대비 응답이 $54,315의 nivolumab이 $224,711의 everolimus보다 더 효과적이었다. 그러나, 많은 연구를 통해 확인한 바에 따르면 비투명세포 신장암에서 면역관문 억제제의 효능이 여전히 부족하다는 것이다. 뿐만 아니라, nibolumab의 투명세포 신장암의 2차 치료제로써의 위치도 더 최근에 승인받은 tyrosine kinase inhibitor인 cabozantinib과 비슷하다는 것이다.38,39
면역관문 차단제는 요로상피세포암뿐만 아니라 신장암에서 더 빠르게 치료 단계와 질병 단계에 신보조제와 보조제로 사용되고 있다. 최근 임상 실험은 주로 nivolumab과 ipilimumab의 조합과 같은 여러가지 조합 전략에 중점을 두고 있다.33 역사적인 관점에서부터, 혈관형성억제치료와 면역관문 차단제의 조합은 신장암 치료에서 논리적으로 뒷받침된다. Bevacizumab이 세포 독성 T 세포의 신장암으로의 이동을 증가시킴으로써 atezolizumab에 의해 유발된 국소 면역 반응을 잠재적으로 강화시킨다는 것이 밝혀졌다.40 현재 여러 임상 실험에서 모노클론 항체 bevacizumab이나 tyrosine kinase inhibitor인 axitinib을 면역관문 억제제와 조합하는 실험을 시작했다.33
3. 전립선암
요로상피세포암과 신장암과는 반대로, 전이성거세저항성전립선암에서 면역관문 억제제의 효능을 나타낸 자료는 제한적이다. 비록, 3단계 임상 실험을 통해 전이성거세저항성전립선암 환자에서 ipilimumab의 어떤 이점도 밝히지 못했지만,25,26 면역관문 차단제는 전이성거세저항성전립선암 환자 일부에게는 작용할 것으로 보인다. Enzalutamide 저항성을 가지는 전이성거세저항성전립선암 환자에 대해서, 2상 초기 임상 실험은 enzalutamide에 추가로 pembrolizumab 을 처방했을 때 효능을 보였다.41 Sipuleucel-T가 주는 생존 효과는 면역 요법을 촉진하는 T 세포 활동이 전립선암 환자에게 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.4 전이성거세저항성전립선암에서 T 세포 활동을 향상시키기 위해 항암 백신 접종, PARP 억제, 라듐-223, 항암화학요법 또는 enzalutamide와 조합된 면역관문 억제제를 포함한 여러 가지 조합 전략이 현재 개발 중이다.33
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