전립선암에서 암 발생 및 진행에 관여하는 MicroRNAs의 역할에 대한 고찰

The Role of MicroRNAs in Oncogenesis and Progression of Prostate Cancer

Article information

J Urol Oncol. 2018;16(1):1-6

Publication date (electronic) : 2018 April 30

doi : https://doi.org/10.22465/kjuo.2018.16.1.1

Won Tae Kim , Seok Joong Yun , Wun-Jae Kim

Department of Urology, Chungbuk National University Hospital, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Korea

김김원태, 윤석중, 김원재

충북대학교 의과대학 충북대학교병원 비뇨기과

Corresponding Author: Seok Joong Yun Department of Urology, Chungbuk National University Hospital, College of Medicine, Chungbuk National University, 776 1(il)sunhwan-ro, Heungdeok-gu, Cheongju 28644, Korea E-mail: sjyun@chungbuk.ac.kr Tel: +82-43-269-6142, Fax: +82-43-269-6144 ORCID code: https://orcid.org/0000-0001-7737-4746

Cocorresponding Author: Wun-Jae Kim Department of Urology, Chungbuk National University Hospital, College of Medicine, Chungbuk National University, 776 1(il)sunhwan-ro, Heungdeok-gu, Cheongju 28644, Korea E-mail: wjkim@chungbuk.ac.kr Tel: +82-43-269-6371, Fax: +82-43-269-6144 ORCID code: https://orcid.org/0000-0002-8060-8926

Received 2018 March 14; Revised 2018 April 4; Accepted 2018 April 7.

Trans Abstract

MicroRNAs (miRNAs) are small noncoding RNAs that target mRNA to reduce gene and protein expression by repressing their targets' translation or inducing mRNA degradation. They play fundamental roles in various cancers, including prostate cancer. Each single miRNA may regulate hundreds of genes, and a certain gene may serve as a target by multiple miRNAs. Hence, miRNAs modulate, cell cycle, apoptosis, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and metastasis, etc. In this review, we will summarize the several miRNAs that may function as oncogenes and tumor suppressors. And we will describe the each miRNAs associated with cell cycle, apoptosis, EMT, and metastasis in prostate cancer.

Keywords: Prostatic neoplasms; MicroRNAs; Carcinogenesis

서 론

MicroRNAs (miRNA)는 작은 비발현 RNA 분자로 약 18개에서 22개의 nucleotide로 구성되어 있으며, 단백질 발현을 감소시키는 mRNA를 표적으로 하는 것으로 알려져 있다. 이는 miRNA가 mRNA를 분해하거나 단백질로의 번역 과정을 저해하여 단백질 발현이 이루어지지 않도록 한다.^1,2 miRNA는 핵 내에서 RNA polymerase II에 의해 전사된 primary RNA (pri-miRNA)가 RNase II Drosha-DGCR8 복합체에 의해 miRNA precursor (pre-miRNA)가 되고, 이것이 Exportin-5 와 Ran-GTP61에 의해 세포질로 운반된다. 여기서 RNase III Dicer가 pre-miRNA를 약 22 nucleotide의 mature double stranded miRNA로 분해를 하고, 이것이 다시 RNA induced silencing complex와 결합하면서 mRNA 자체를 쪼개거나, 단백질로의 전사를 막는다.³

또한, miRNA는 인간 유전자의 60% 이상의 활동에 관여 하여 조절하는 것으로 알려져 있다. 특히, 하나의 miRNA는 수백 개의 유전자를 조절하고, 한가지 특정 유전자는 여러 가지의 miRNA에 의해서 조절 받는다.⁴ miRNA는 유전체 안정성, 세포증식 및 세포 주기, 고사, 이동, 침윤 등과 같은 다양한 생물학적 과정에 관여하며,⁵ 암에서는 유전자 발현에 영향을 주거나, 종양 형성이나 종양의 진행에 영향을 줄 수 있는 조절 장애에 영향을 줄 수 있어 다양한 암, 특히 전립선암에서도 miRNA가 종양 형성이나 진행에 관여한다.

전립선암에서의 miRNA profile은 최근 들어 microarray, RNA-seq, proteomic array 등과 같은 고출력 기술들(high throughput methodology)에 기반을 두고, 급속하게 많은 정보를 얻게 되었다. 이들 miRNA expression profile들은 정상과 암을 구분해주고, 이 기술을 통해 miRNA는 새로운 진단 및 예후예측마커로서의 가능성을 보여주었다.⁶ 또, 이를 증명하기 위한 기능적 연구를 통해 miRNA가 종양 형성과 암의 진행에 관여한다는 사실을 알게 되었다.

Oncogenic miRNA와 Tumor suppressor miRNA

일반적으로 암에서 miRNA의 조절 장애는 유전자 전위(translocation), 전사체의 변화(change of transcriptional factor), 이상 발현(aberrant expression) 등 염색체 변화(chromosomal modification), 후성학적 변화(epigenetic alteration), miRNA 처리 과정에 있어서 변화 등 여러 가지 유전체 변화에서 비롯한다.

이들 miRNA는 암유전자로도 작용을 하고, 종양억제유전자로도 작용을 하는 것으로 알려져 있다. Oncogenic miRNA (OncomiR)는 암세포에서 miRNA 발현이 증가하여 종양억제유전자의 발현을 저해시키는 miRNA이다. 반대로, Tumor suppressor miRNA (tsmiR)는 종양이 진행하도록 암세포에서 발현이 감소되어 있는 miRNA이다. 대부분의 miRNA는 oncomiR나 tsmiR 중 하나의 특성을 가지지만, miR-125b처럼 neuroblastoma, glioblastoma, 전립선암 및 갑상선암에서는 세포고사를 저해하고, 주위로의 침윤과 세포주기 진행(cell-cycle progression) 등을 유발하는 암유전자로 작용하기도 하고, 난소암, 구강암, 유방암 등에서는 세포증식(cell proliferation)과 세포주기 진행(cell-cycle progression)을 저해하는 종양억제유전자로 작용하는 miRNA도 존재하며, 동시에 oncomiR와 tsmiR로 작용하는 miRNA는 추가적인 많은 연구가 필요한 부분이다.⁷

세포주기진행(cell-cycle progression)에 관여하는 miRNA

Cell-cycle block에 관여하는 miRNA는 miR-221/miR-222, miR-4534, miR-650이 oncomiR로, miR-34a, miR-135a, miR-30a, Let-7이 tsmiR로 작용한다.

1. miR-221/miR-222

miR-221/miR-222는 전립선암에서 증가되어 있고, p27Kip1 저해를 통해 S-phase kinase associated protein 2 (Skp2), cyclin A, cyclin D1을 증가시키고, 이로 인해 G1에서 S기로의 세포주기 진행을 통해 종양 형성을 촉진한다.^8–10 또한, miR-221/222의 과발현은 HECTD2와 RAB1A 등의 표적 유전자를 감소시켜서 거세저항성 전립선암으로의 변화를 유도한다.¹¹

2. miR-4534

miR-4534는 전립선암에서 증가되어 있고, 나쁜 전체생존율과 무생화학 재발률에 상관관계가 있다. 이는 종양억제유전자인 PTEN을 저해하여 암유전자 효과를 보인다. 과발현 시에 정상세포에서 전암의 특성을 보이고, 저해 시에는 세포 증식이나 이동, 분열을 저해하면서 전립선암의 세포고사를 유도한다.¹²

3. miR-650

전립선암에서 발현이 증가되어 있다. miR-650의 암유전자 효과는 cellular stress response 1 (CSR1)의 발현을 저해하여 나타나고, miR-650을 저해하면 암세포 집단 형성과 세포주기를 차단하는 CSR1의 저해가 되지 않는다.¹³

4. miR-34a

miR-34a는 전립선암의 진행에 있어 다양한 과정에 관여하는 유전자를 표적으로 하여 종양억제유전자의 역할을 한다. DNA 손상이나 암 유발 스트레스 등은 miR-34a의 p53을 통해 발현을 유도한다. 이로 인해, 세포주기 정지나 세포고사가 CDK4, CDK6, cyclin D1, cyclin E2, E2F3, BCL2 등의 여러 가지 단백질의 하향 조절을 통해 유발된다.^14–17

5. miR-135a

miR-135a는 epidermal growth factor receptor (EGFR)을 표적으로 하여 전이성 전립선암에서 종양억제작용을 한다. 이는 세포 성장, 세포 주기 진행, 이동, 침윤, 이종이식 종양 형성 등을 저해한다.¹⁸ 또한, 안드로겐 수용체가 miR-135a 유전자의 AR-binding sites에 직접적으로 결합하여 전사를 활성화시키고, miR-135a의 과발현은 rho associated coiled-coil containing protein kinase 1 (ROCK1)과 ROCK2의 저하를 통해 전립선암의 침윤과 이동을 저하시킨다.¹⁹

6. miR-30a

miR-30a는 세포 주기 단백질인 cyclin E2의 발현을 감소시켜서 전립선암에서 종양억제유전자로 작용을 한다.²⁰

7. Let-7

Let-7은 전립선암에서 감소되어 있고, 세포주기 진행, 증식, 이동, 분열, epithelial-mesenchymal transition (EMT) 진행 등에 관여하는 암유전자를 표적으로 한다. 주로, RAS, HMGA2, Ezh2, Lin28, c-Myc 등의 다양한 암유전자를 표적으로 하는 종양억제유전자로의 역할을 한다.²¹

세포고사(apoptosis inhibition)에 관여하는 miRNA

세포고사에 관여하는 miRNA는 miR-32, miR-25, miR-125b 이 oncomiR로, miR-34a 등은 tsmiR로 작용한다.

1. miR-32

miR-32는 전립선암에서 발현이 증가되어 있다. 주로 안드로겐에 의해 유도되며 발현이 증가된다. miR-32는 세포 증식, 이동, 생존을 조절하는 PI3K의 저해를 조절하는 PIK3IP1과 BTG-2를 표적으로 하여 암유전자 특성을 보인다.²²

2. miR-25

miR-25는 암유전자군으로 전립선암에서 감소되어 있는 CASP7 (caspase 7, apoptosis related cysteine peptidase) mRNA 를 표적으로 하여 전립선암의 진행을 유발한다.²³

3. miR-125b

miR-125b는 안드로겐 수용체에 영향받는 miRNA로, miR-125b가 p14^ARF를 통해 Mdm2 분해를 저해해서 p53 네트워크를 활성화시켜서, 전립선암에서 증가하면 세포고사를 저해하고 암세포증식을 유발한다.²⁴ 또한, miR-125b는 세포고사 전 유전자를 표적으로 하여 종양의 성장을 유도하는 안드로겐 수용체 경로에 관여한다.²⁵

그 외 miR-34a도 세포주기 진행뿐만 아니라, 세포고사 과정에도 관여한다.

EMT에관여하는 miRNA

EMT에 관여하는 miRNA는 miR-21 등이 oncomiR로, miR-145, miR-200b, miR-375, miR-205가 tsmiR로 작용한다.

1. miR-21

miR-21은 전립선암에서 과발현되어 있고, 주로 미세혈관 증식 및 암 침윤과 연관이 있다.²⁶ 또한, miR-21은 TGF 수용체 II (TGFBR2)의 발현을 저해하고, miR-21의 과발현이 안드로겐과 연관하여 전립선암의 성장을 유발하고, 거세저항을 유도한다.^27,28 또한, 종양억제유전자의 PTEN의 발현을 조절하는 oncomiR의 역할을 한다.²⁹

2. miR-145

miR-145는 종양억제유전자로 p53 경로에 의해서 발현이 조절된다. miR-145는 암세포의 침윤, 이동을 저해하고, 세포주기를 멈춘다. miR-145의 기능이 회복되면 GOLM1 miRNA를 억제하여 암세포의 이동 및 침윤을 증가시킨다.^30–34

3. miR-200b

miR-200b는 ERG의 표적 유전자로 TMPRSS2/ERG 의존 전립선암의 발생에 중요하게 작용하며, 전립선암세포 성장과 침윤을 저해한다.³⁵

4. miR-375

전립선암 세포주에서 miR-375의 과발현은 상피성 마커(epithelial marker)를 유도하고, 간엽성 마커(mesenchymal marker)를 저해하고, 세포 침윤도 저해한다. 또한, miR-375는 EMT를 유도하는 암유전자인 YAP1을 표적으로 한다.³⁶

5. miR-205

miR-205는 EMT를 저해하는 대표적인 miRNA로 MET를 더 선호한다. 이는 기저막 침착과 세포-ECM 상호작용에 관여하여, miR-205의 소실이 기저막에서 비연속성을 생기게 하여 전이가 유발되도록 한다.³⁷

전이(metastasis)에관여하는 miRNA

전이에 관여하는 miRNA는 miR-18a, miR-21 등이 oncomiR 로, miR-224, miR-452, miR-372, miR-145 등이 tsmiR로 작용한다.

1. miR-18a

miR-18a는 전립선암에서 강하게 발현되는 miRNA로 종양유발 miRNA로 알려져 있다. miR-18a의 높은 발현은 전립선암의 진행과 연관이 있다.³⁸

2. miR-224

miR-224는 apelin이라는 표적유전자를 통해 전립선암세포의 증식, 이동과 침윤을 저해하는 종양억제유전자의 작용을 한다.^39,40

3. miR-452

miR-452도 세포주기, 세포 부착, 운동성 등을 차단하여 전립선암세포의 증식, 이동, 침윤을 저해한다.⁴⁰

4. miR-372

miR-372는 전립선암세포의 증식, 이동, 침윤을 저해할 수 있다. miR-372의 표적인 p65의 발현이 저해되면 증식, 이동, 침윤이 저해된다. 여기에는 CDK8, MMP9 등이 연관된다.⁴¹

5. miR-382

miR-382는 Snail과 matrix metalloproteinase 2 (MMP2)를 포함한 COUP-transcription factor II (COUP-TFII)를 차단하여 전립선암세포의 증식, 이동, 침윤, 전이 등을 저해한다.⁴²그 외에, miR-21과 miR-145도 EMT 외에 전이에도 관여한다.

전립선암에서 암발생 및 진행에 관여하는 miRNA를 Table 1에 요약했다.

Table 1.

MicroRNAs (miRNAs) involved in prostate cancer tumorigenesis and progression

결 론

miRNA는 전사 후나 번역단계에서 전사 후 유전자 발현을 조절하는 새로운 메커니즘을 보여주는 중요한 분자요소이다. 이미 50개 이상의 miRNA가 전립선암의 발병 및 진행, 전이 등에 관여하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어 전립선암의 치료에 있어서도 miRNA를 이용하는 치료법 등이 보고되고 있어서, 앞으로 점점 더 연구해서, 검증이 필요한 분야이다.

이해관계(Conflict of Interest)

저자들은 이 논문과 관련하여 이해관계의 충돌이 없음을 명시합니다.

Acknowledgements

This research was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) (No. 2017R1D1A3B03031486) and the International Science and Business Belt Program funded by the Ministry of Science, ICT & Future Planning (No. 2017K000490).

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Table 1.

MicroRNAs (miRNAs) involved in prostate cancer tumorigenesis and progression

miRNA	Function	Reference
Cell-cycle block
miR-221/222	Enhance cell proliferation, invasion and survival Induce cell cycle by targeting p27	8–11
miR-4534	Increases with prostate cancer. Inhibits PTEN Induces pro-cancerous characteristics in non-cancer cell line	12
miR-650	Increases with prostate cancer. Inhibit CSR1	13
miR-34a	Induces cell-cycle arrest and apoptosis and inhibits cell proliferation and invasion	14–17
miR-135	Regulated by androgen. Targets ROCK1, ROCK2 Inhibits cell proliferation	19
miR-30a	Reduces expression of cell cycle protein, cyclin E2	20
Let-7	Regulate cell cycle, migration, and proliferation	21
Apoptosis inhibition
miR-32	Inhibits apoptosis and enhances cell proliferation AR-regulated miRNA. Targets BTG2	22
miR-25	Induce cancer progression Targets CASP7	23
miR-125b	Enhances cancer cell proliferation and inhibits apoptosis	24, 25
EMT
miR-21	Promotes tumor invasiveness Direct AR target miRNA. Targets PTEN	26–29
miR-145	Inhibits invasion, migration and arrests cell cycle Regulated by p53	30–34
miR-200b	Inhibits cancer cell growth and invasion	35
miR-375	Inhibits EMT and cell invasion	36
miR-205	Targets AR. Inhibits cell proliferation Control the lamini-332 and receptor integrin-β4	37
Metastasis
miR-18a	Promotes cancer progression	38
miR-224	Inhibits invasion and migration of cancer cells	39, 40
miR-452	Regulates cell cycle, cellular adhesion, and motility	40
miR-372	Inhibits proliferation, migration, and invasion	41
miR-382	Inhibits cancer cell proliferation, migration, invasion, and metastasis	42

AR: androgen receptor, EMT: epithelial-mesenchymal transition.