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서 론

전립선암은 미국에서 가장 많이 진단되는 남성암으로 평균 수명의 증가, 식습관의 서구화, 선별검사로 혈중 전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA) 검사가 널리 사용되며 한국에서도 급속도로 증가하고 있는 종양이다.^1,2 전립선 조직검사 시 글리슨 점수(Gleason score) 8점 이상 혹은 임상적 병기 T2c 이상 혹은 PSA 20 ng/mL 이상의 전립선암이 고위험 전립선암의 정의로 널리 이용되고 있다.³ 최근에 유럽비뇨기과학회(European Association of Urology), 미국암학회(National Comprehensive Cancer Network)에서는 임상적 병기 T3 이상을 포함하여 글리슨 점수 8점 이상 혹은 PSA 20 ng/mL 이상으로 분류하기도 한다.^4,5

고위험 전립선암에 대한 치료에는 근치적 전립선 절제술, 방사선 치료, 호르몬 치료 등이 시행되고 있으나 아직까지 명확한 치료 방법이 알려져 있지 않으며 충분한 치료에도 불구하고 불량한 예후를 보이는 것으로 보고되고 있다.^6–8 하지만 최근 여러 연구에서 고위험 전립선암에 있어서 근치적 전립선 절제술의 성공적 치료 성적이 보고되고 있다. 수술적 치료는 전립선을 절제함으로써 잠재적 전이의 위험성을 낮추고 정확한 병리학적 결과를 알 수 있다는 이점이 있다.^9,10

전립선암의 치료 및 예후를 결정하는데 있어서 전립선 조직검사 시 글리슨 점수, 임상적 병기, PSA 등의 여러 가지 요인들이 고려되고 있다. 이중 전립선 조직검사 시 글리슨 점수가 환자 예후를 예측하는데 중요한 인자로 알려져 있다.¹¹ 하지만 수술 전 전립선 조직검사 글리슨 점수가 근치적 전립선 절제술 후 때때로 병리학적 등급 상향(pathological upgrading) 혹은 병리학적 등급 하향(pathological down-grading)을 보일 수 있다. 여러 연구에 따르면 29%–56%에서 수술 후 병리학적 등급 하향의 결과를 보여준다. 이러한 이유로 예후를 예측하는데 있어 전립선 조직검사 시 글리슨 점수보다는 수술 후 글리슨 점수가 더 유용한 인자로 생각되고 있다. 또한 고위험 전립선암에서 수술 후 병리학적 등급 하향된 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 더 좋은 치료 성적을 보이고 있다.^12–15

이 연구는 수술 전 전립선 조직검사 시 글리슨 점수 8점 이상인 고등급 전립선암으로 진단된 환자 중 근치적 전립선 절제술 후 글리슨 점수의 병리학적 등급 하향(pathological downgrading)을 보인 환자들의 생화학적 무재발 생존(biochemical recurrence free probability)을 분석하고 병리학적 등급 하향에 영향을 미치는 요인에 대하여 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

이 연구는 단일기관에서 1995년부터 2014년까지 전립선암으로 진단되어 근치적 전립선 절제술을 시행 받은 3,246명의 환자를 후향적으로 분석하였다. 수술 전 보조적인 호르몬 치료 혹은 방사선 치료를 받지 않고 전립선 조직검사로 확인된 글리슨 점수 8점에서 10점까지의 환자를 대상으로 하였다. 수술 전 전립선 조직검사는 경직장 초음파 유도하에 시행되었고 경직장 전립선 조직검사와 근치적 전립선 절제술 후 검체에 대한 조직학적 분석은 삼성서울병원 비뇨기과 병리 전문의가 시행하였다. 타원에서 시행된 조직검사에 대해서도 한 명의 삼성서울병원 비뇨기과 병리 전문의가 재판독을 시행하였다. 근치적 전립선 절제술은 총 6명의 비뇨기과 전문의에 의해 시행되었으며 개복, 복강경, 로봇 등의 접근법으로 시행되었다.

수술 전 인자로 환자 나이, PSA 수치, 임상적 T 병기, 조직검사의 글리슨 점수, 양성 검체 수, 전립선 크기를 확인하였다. 임상적 병기 및 병리학적 병기는 2009년 TNM classi-fication, 7판을 기준으로 하였다. 수술 전 임상적 병기 판단을 위하여 전립선 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)과 뼈 스캔 검사를 시행하였다. 병리학적 등급 하향(downgrading)은 경직장 전립선 조직검사에서 글리슨 점수 8점 이상인 환자에서 근치적 전립선 절제술 후 글리슨 점수 7점 이하로 감소된 것으로 정의하였다. 추적 관찰은 수술 후 1달째 처음 시행하였으며, 수술 후 2년까지는 3개월 간격으로, 이후 3년 동안 6개월 간격으로, 이후에는 매년 혈청 PSA를 측정하였다. 임상적으로 재발이나 전이 등이 의심되는 경우에는 추가적으로 전립선 MRI와 복부-골반 컴퓨터 단층촬영(computed tomography)을 시행하였다. 생화학적 재발은 수술 후 PSA 수치가 최저점으로 내려간 후 0.2 ng/mL 이상으로 2회 연속으로 확인된 경우로 정의하였다. 또한 수술 후 3개월 내 2차 치료를 시행 받은 경우에도 생화학적 재발로 간주하였다.¹⁶ 연속 변수는 평균값±표준편차로 나타내었고 범주형 변수는 절대값과 백분율을 사용하여 나타내었다. 전체 환자의 생화학적 무재발 생존율과 병리학적 등급 하향에 따른 생화학적 무재발 생존율에 대한 비교는 카플란-마이어 생존분석을 통하여 분석하였다. 임상적 병기, 전립선 조직검사 시 글리슨 점수, 혈청 PSA, 총 생검의 개수, 양성 생검의 개수 및 비율과 병리학적 등급 하향과의 연관관계를 분석하기 위하여 단변량 및 다변량 로지스틱 희귀분석을 이용하였다. p값이 0.05 미만을 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다. 통계 분석 프로그램은 IBM SPSS Statistics ver. 20.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하였다.

결 과

전립선 조직검사 시 글리슨 점수 8점 이상의 환자는 541명이었으며 전체 환자 중 16.7%였다. 전체 환자의 나이 평균값은 65.35±7.2세였으며 PSA 평균값은 13.28±12.9 ng/mL 였다. 전립선 조직검사 8점인 환자는 344명(63.6%), 9점인 환자는 172명(31.8%), 10점인 환자는 25명(4.6%)이었다(Table 1). 총 541명의 환자 중 병리학적 등급 하향된 환자는 245명으로 45%였으며, 이들 중 글리슨 점수 7점 이하로 병리학적 등급 하향된 환자는 210명으로 38.8%였다. 수술 전 글리슨 점수 8점인 환자가 수술 후 7점 이하로 병리학적 등급 하향된 환자는 344명 중 166명으로 48%에 해당되었으나 글리슨 9점 이상의 환자에서 병리학적 등급 하향은 197명 중 44명으로 22%에 해당되었다. 수술 전 글리슨 8점이 병리학적 등급 하향이 가장 많이 되었던 글리슨 점수는 4+3이었으며 등급 하향된 210명 중 120명(57%)에서 관찰되었다. 수술 후 글리슨 6점 이하로 등급하향을 보인 환자는 2명(1%)이었다(Table 2).

Table 1.

Characteristics of patient with biopsy Gleason score 8 to 10

Table 2.

Final Gleason score by biopsy Gleason and clinical stage

병리학적 등급 하향을 보인 환자의 5년 생화학적 무재발 생존율은 35.4%였다(Fig. 1). 병리학적 등급 하향을 보이지 않은 군에서 5년 생화학적 무재발 생존율은 28.5%인 반면 글리슨 점수 7점 이하로 병리학적 등급 하향을 보인 군에서 5년 생화학적 무재발 생존율은 46.8%였다(Fig. 2). 병리학적 등급 하향된 군에서 유의하게 높은 생화학적 무재발 생존율을 보였다(p<0.001).

Fig. 1.

Biochemical recurrence free probability with biopsy Gleason score 8 to 10.

Fig. 2.

Biochemical recurrence free probability with biopsy Gleason score (GS) 8 to 10 and those downgraded pathological GS 7 or less.

수술 후 병리학적 등급 하향에 영향을 미치는 인자를 예측하기 위한 단변랑 분석에서 임상적 병기(p<0.001), 전립선 생검 시 글리슨 점수(p<0.001), PSA (p<0.001) 그리고 종양코어비율(p=0.031)이 병리학적 등급 하향의 유의한 예측 인자로 나타났으며 다변랑 분석에서는 종양코어비율(p=0.243)을 제외한 임상적 병기(p=0.005), 전립선 생검 시 글리슨 점수(p<0.001), PSA (p<0.001)가 병리학적 등급 하향의 유의한 예측 인자로 나타났다(Table 3).

Table 3.

Univariate and multivariate analysis of predictive factors for biopsy Gleason score (GS) 8–10 downgrading to pathological Gleason 7 or less

고 찰

전립선암의 치료 및 예후에 영향을 미치는 요인은 PSA, 전립선 조직검사 글리슨 점수, 임상적 병기가 있다. 이 중 글리슨 점수가 가장 유용한 예측 인자로 알려져 있다.¹⁷ 많은 연구 결과에서 8점 이상의 고등급 전립선암 환자에 있어 근치적 전립선 후 글리슨 점수 병리학적 등급 하향이 나타나는 것으로 보고되고 있다.

전립선 조직검사로 얻어지는 글리슨 점수와 근치적 전립선 절제술 후의 글리슨 점수와 차이가 발생하는 이유는 첫 번째, 전립선 조직검사 시 얻어지는 검체의 양은 제한적이여 전립선 전체의 글리슨 점수를 반영하지 못할 가능성이 있다. 두 번째, 글리슨 두 등급 사이의 경계선에 있을 경우 이러한 불일치가 발생할 수 있다. 세 번째, 두 개 이상의 글리슨 등급이 존재할 경우에도 이런 오류가 발생 할 수 있다.¹⁸

Donohue 등¹⁹은 글리슨 점수 8점 이상인 고등급 전립선암에 대하여 수술 후 글리슨 점수의 병리학적 등급 하향에 대하여 연구하였다. 연구 결과 수술 후 글리슨 점수 7점 이하로 등급 하향을 보인 환자는 45%로 나왔으며 모든 환자의 5년 생화학적 무재발 생존율은 51%였다. 병리학적 등급 하향을 보인 환자군은 5년 생화학적 무재발 생존율은 67%에 이르렀으며 등급 하향을 보이지 않은 환자군은 5년 생화학적 무재발 생존율은 38%로 나와 등급 하향을 보인 환자군이 그렇지 않은 환자군에 비하여 더 좋은 결과를 보였다. 또한 병리학적 등급 하향에 영향을 미치는 요인으로 임상적 병기 T1c, 글리슨 점수 8점이 유의한 인자였다.

이번 연구 결과에서는 수술 전 전립선 조직검사 글리슨 점수 8점 이상인 전립선암 환자의 근치적 전립선 절제술 후 병리학적 등급 하향을 보인 환자의 발생률은 45%였으며 7점 이하로 등급 하향을 보인 환자는 38.8%였다. 또한 가장 많이 등급 하향을 보인 글리슨 점수는 4+3점이었다. 전체 환자의 5년 생화학적 무재발 생존율은 35.4%였고 병리학적 등급 하향으로 보이지 않은 군에서 5년 생화학적 무재발 생존율은 28.5%를 보인 반면 7점 이하로 등급 하향으로 보인 군의 5년 생화학적 무재발 생존율은 46.8%로 병리학적 등급 하향을 보인 환자 군에서 유의하게 높은 생화학적 무재발 생존율을 보였다(p<0.001). 이러한 병리학적 등급 하향에 영향을 미치는 예측 인자로는 분석 결과 임상적 병기, 전립선 조직검사 시 글리슨 점수, PSA로 나왔다.

글리슨 점수는 전립선암 치료와 예후에 있어서 매우 중요한 예후 인자이다. 많은 연구를 통하여 수술 후 글리슨 점수의 등급 변화가 보고되고 있으며 이로 인하여 전립선암 환자 치료 방법 및 예후에 영향을 미치고 있다. 그러므로 고등급 전립선암에 있어서 환자 예후 예측에 수술 후 글리슨 점수가 고려되어야 하며 전이가 없는 고등급 전립선암 환자의 치료 방법 결정 시 이러한 수술 후 병리학적 등급 하향을 고려하여 좀 더 적극적인 수술적 치료가 필요할 것으로 생각한다.

이번 연구는 단일기관에서 시행되었고 후향적 연구라는 제한점을 가지고 있다. 이전까지 고등급 전립선암 환자에 있어 치료의 결정 및 그에 따른 예후에 대한 연구는 활발하게 진행되었지만 수술 후 병리학적 등급 하향이 미치는 영향에 대한 연구는 부족하였다. 이 연구는 고등급 전립선암에 있어 근치적 전립선 절제술 후 병리학적 등급 하향이 환자 예후에 미치는 영향과 등급 하향의 예측 인자에 대하여 연구를 진행했다는 점에 의의가 있다.

앞서 언급한 바와 같이 전립선 조직검사 시 글리슨 점수 8점 이상 혹은 임상적 병기 T2c 혹은 PSA 20 ng/mL 이상인 경우를 고위험군 전립선암이라고 대부분 정의한다. 이번 연구에서는 삼성서울병원에서 근치적 전립선 절제술을 시행 받은 환자를 대상으로 수술 전 글리슨 점수 8점인 환자만을 고등급 전립선암으로 정의하여 연구를 진행하였다. 고위험 전립선암에 대하여 글리슨 점수 외 다른 요인들과의 연관성 및 예후에 대한 추가적 연구가 필요할 것으로 생각한다.

결 론

전립선 조직검사로 진단된 글리슨 점수 8점 이상의 고등급 전립선암 환자는 좋지 않은 예후를 보인다고 알려져 있다. 전립선 조직검사 글리슨 점수 8점 이상의 환자에서 수술 후 글리슨 점수 7점 이하로 병리학적 등급 하향을 보인 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 더 좋은 생화학적 무재발 생존율을 보였다.

전이가 없는 고등급 국소 전립선암에서 낮은 임상적 병기, 전립선 조직검사 시 글리슨 점수 8점, 낮은 PSA인 환자의 경우 수술 후 병리학적 등급 하향으로 인한 더 좋은 치료 결과와 예후의 가능성을 고려하여 적극적인 수술적 치료가 필요할 것으로 생각한다.

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