신세포암은 신장에서 발생하는 악성종양 중 가장 흔한 형태이며 유병률은 점차 증가하는 추세이다. 2012년 발표된 통계에 따르면 한국에서 신세포암은 전체 악성종양의 1.85%를 차지하며, 유병률은 인구 10만명 당 8.2명으로 확인되었다[1]. 신세포암 환자의 20-50%에서는 진단 시 이미 원격전이가 있으며, 이 경우 예후가 불량하여 적절한 치료에도 불구하고 5년 생존율이 0-20%에 불과한 것으로 알려져 있다[2]. 최근에는 진단방법의 발전으로 신세포암의 조기진단이 늘고 있으나, 국소성 신세포암 환자라 하더라도 근치적 신 적출술 후 재발 또는 전이가 발생하는 경우는 약 30%에 이른다[3]. 그렇기 때문에 신세포암 환자의 예후를 정확하게 예측하여 환자 별 위험도에 따른 추적관찰을 계획하는 것은 중요하다. 이러한 목적으로 신세포암 환자의 예후인자 분석과 함께 다양한 종류의 예후 예측 모델들이 연구되어 왔다[4-7]. 신세포암 환자의 생존율에 관여하는 예후인자로는 핵등급, 병기, 나이, 그리고 종양크기 등이 있다. 그 중에서도 특히 핵등급은 악성도와 암 전이에 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다[8-11].

분자생물학의 발전으로 신세포암의 발생 및 진행과 관련이 있는 변화들이 밝혀지면서 이들을 예후인자로 활용하거나 새로운 치료 표적을 찾는 개발이 활발히 진행되고 있다. 특히 세포자멸사 및 세포주기는 생체의 발달과 항상성에 관여하는 유전자들로 이들의 변화가 암의 발생과 진행에 관계한다는 사실들이 보고되면서 그 예후적 가치 및 임상적 활용을 밝히려는 노력이 현재까지 진행되고 있다. 세포자멸사와 연관된 많은 유전자들이 발견되었는데, 그 중 Nuclear factor-κB (NF-κB)는 세포자멸사, 세포주기 조절, 세포의 분화 및 이동에 관여하여 종양화 과정에 관련되어 있는 것이 밝혀졌다[12]. 이후 종양세포에서는 여러 종류의 분자생물학적 변화가 일어나고 NF-κB의 조절기능이 손상되어 악성종양의 발생과 진행으로 이어진다는 연구결과가 밝혀졌으며, 여러 연구를 통해 폐암, 위암, 전립선암과 같은 고형암과 일부 혈액암의 발생에 NF-κB가 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다[13-18]. 또한 병기가 높은 신세포암에서 NF-κB의 활성이 증가된 것을 확인할 수 있었고 이를 통해 NF-κB가 신세포암의 침윤과 전이로의 진행에 관련이 있다고 생각해 볼 수 있다[19].

본 연구에서는 투명세포신세포암 조직에서 NF-κB p105/50 소단위 면역염색을 이용하여 단백질의 발현 정도에 따른 환자의 연령과 신세포암의 핵등급, TNM 병기와의 관련성을 비교하는 것이고, 발현 정도에 따른 무재발생존율 (recurrence-free survival, RFS) 차이도 같이 분석하고자 한다. 본 연구를 통해 NF-κB의 발현 정도가 실제로 신세포암의 진행과 관련이 있는지와 이를 신세포암 환자의 예후인자로 사용할 수 있을지에 대해 알아보고자 한다.

NF-κB는 5개의 유전자로 구성되어 NF-κB1 (p50/p105), NF-κB2 (p52/100), RelA (p65), c-Rel, RelB로 구분할 수 있다. 포유동물에서는 전형적 (classical) 경로와 비전형적(non-classical) 경로, 2종류의 NF-κB 활성화 경로가 존재한다. 전형적 경로에서는 lipopolysaccharide (LPS), tumor ne-crosis factor-α (TNF-α), IL-1 α/β가 자극인자로 관여하고, 비전형적 경로의 경우 TNF family에 속하는 B-cell acti-vating factor (BAFF), CD40 리간드, lymphotoxin β (LTβ)가 자극인자로 관여한다. 이들 자극인자에 의해 NF-κB가 활성화되고, 이를 조절하는 것은 IKK (IκB kinase)이다[20]. NF-κB의 상위 kinase인 IKK 복합체는 α, β, γ 3개의 성분으로 구성되어 있으며 전형적 경로에는 IKKβ가 관여하고, 비전형적 경로에는 IKKα가 관여하고, IKKγ는 조절역할을 한다. 전형적 경로는 자극에 의해 IKKβ가 활성화되면 인산화 된 IκB는 유비퀴틴화에 의해 분해되어, p50/p65 이합체가 세포질에서 핵으로 이동한 후, 핵 안에서 전사인자로 작용하여 면역조절, 세포증식, 세포 생존 및 염증발생에 관여한다. 비전형적 경로는 자극에 의해 IKKα가 활성화되어 p100을 인산화, 분해 시켜 p52로 변환시키고, 그 결과로서 만들어진 p52/RelB 이 합체가 핵안으로 이동하여 B 세포 성숙, 이차 림프 기관발생에 관여한다[21].

NF-κB는 종양 발달과정에서 세포자멸사에 중요한 역할을 하는 전사인자이다[22]. NF-κB의 면역화학염색을 이용한 연구는 다양하게 진행되었다. 위암 환자를 대상으로 NF-κB p50 소단위의 핵 내 발현과 세포질 내 발현에 대해 조사한 연구에서, 핵 내 발현은 병기와 침윤의 깊이, 향후 생존율과의 관련성이 있다는 것이 밝혀졌다[17]. 유방암환자를 대상으로 NF-κB의 p50, p52, c-Rel 아형에 대한 면역화학염색 연구에서도 이들의 핵 내 활성화를 확인하였으며, 전립선암환자를 대상으로 한 면역화학염색 연구에서도 p50 아형의 발현이 증가된 것을 확인할 수 있었다[15,18]. 신세포암과 NF-κB와의 연관성을 입증하려는 연구들이 진행되었고, 이를 통해 진행된 신세포암에서는 NF-κB의 활성이 증가된 것을 확인할 수 있었다[19]. 신세포암 환자의 생존율에 관여하는 예후인자로는 핵등급, 병기, 나이, 그리고 종양크기 등으로 밝혀졌으며, 그 중에서도 핵등급은 악성도와 암 전이에 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다[8-11]. 이전 연구를 통해 신세포암의 NF-κB 발현정도와 핵등급, T 병기와의 관련성이 밝혀졌지만[19], 다른 연구에서는 NF-κB의 발현이 증가하였으나 환자의 생존율과 관련된 예후인자와는 관련이 없는 것으로 보고되었다[23]. 본 연구에서는 신세포암 환자에서 NF-κB의 발현과 예후인자와의 관련성 및 생존율과의 관련성을 분석하여 향후 신세포암 환자의 예후 판정을 위한 정기적 검사로 NF-κB을 이용하는 것이 적절한지를 확인하고자 하였다. 결과에 따르면 NF-κB의 발현정도와 나이, TNM 병기 및 핵 등급 간의 관련성이 없는 것으로 확인되었고, 무재발생생존율과도 관련성이 없는 것으로 나타났다. 이전 연구와의 결과 차이는 제한된 수의 RCC로 진행된 연구이기 때문에 유의한 결과를 얻지 못한 것으로 판단된다. 이에 대해서는 추후 대규모 연구가 필요할 것으로 생각된다.

세포자멸사에 관여하는 인자들은 신세포암 발생과 병리학적, 임상적 특성들을 결정하는데 많은 영향을 미칠 것으로 생각한다. NF-κB는 다른 종양에서 관련성이 높게 보고된 인자로, 신세포암에서의 연구는 아직 많이 진행되지 않았다. 세포자멸사에 관여하는 다른 인자들 간의 상호작용에 대한 복잡성 때문에 각 유전자들의 종양화 또는 세포자멸사에 대한 역할도 각기 다르게 작용할 것으로 생각되기 때문에 좀 더 정확한 역할 분석을 위해 다른 인자들의 추가적인 조사가 필요할 것으로 생각된다.

세포자멸사에 관여하는 NF-κB의 발현은 정상 조직에 비해 신세포암 조직에서 증가되어 있었으나 핵등급, 병기 등의 예후에 관여하는 임상적 특성들과는 관련성이 없는 것으로 확인되었다. 본 연구는 제한된 수의 RCC로 진행된 연구로 유의한 결과를 얻지 못한 것으로 판단되며 추후 대규모 연구가 필요할 것으로 생각된다.